InteractionsDovato contient du dolutégravir et de la lamivudine. À ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des composants peuvent se produire avec Dovato. On ne s'attend pas à des interactions cliniquement significatives entre le dolutégravir et la lamivudine, étant donné que leurs voies de métabolisation et d'élimination sont différentes.
Effet du dolutégravir et de la lamivudine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50 >50 μM) des enzymes du cytochrome P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'UGT1A1 ou de l'UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6, ou le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'a pas d'effet sur le midazolam, un substrat du CYP3A4. Compte tenu de ces données, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
Dans les études sur les interactions, le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: ténofovir, ritonavir, méthadone, éfavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, étravirine, fosamprénavir, rilpivirine, bocéprévir, télaprévir, daclatasvir et contraceptifs oraux à base de norgestimate et d'éthinylestradiol.
In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal OCT2 (CI50 = 1,93 µM) ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Compte tenu de l'exposition au dolutégravir in vivo, le potentiel d'influence sur le transport de substrats de MATE2-K in vivo est faible. Le dolutégravir augmente in vivo les concentrations plasmatiques de principes actifs dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] ou metformine) (voir le Tableau 1).
In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux basolatéraux: OAT1 (CI50 = 2,12 µM) et OAT3 (CI50 = 1,97 µM). Le dolutégravir n'a toutefois pas eu d'influence notable sur la pharmacocinétique in vivo du ténofovir et du para-aminohippurate, substrats de l'OAT. Il ne présente donc qu'un faible potentiel d'interactions médicamenteuses dues à une inhibition des transporteurs OAT. Les éventuels effets de l'inhibition de l'OAT3 n'ont pas été étudiés in vivo. Le dolutégravir pourrait donc augmenter les concentrations plasmatiques des principes actifs dont l'excrétion dépend de l'OAT3.
In vitro, la lamivudine n'est pas un inhibiteur ni un inducteur d'enzymes du CYP (p.ex. CYP3A4, CYP2C9 ou CYP2D6) et ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principe actif OATP1B1, OATP1B3, BCRP et Pgp, OCT3, MATE1 ou MATE2-K. La lamivudine n'a donc probablement aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces enzymes ou de ces molécules de transport.
Bien que la lamivudine s'avère in vitro être un inhibiteur d'OCT1 et OCT2, la probabilité que ce principe actif influe sur les concentrations plasmatiques des substrats de ces transporteurs en cas d'exposition thérapeutique (300 mg) est faible.
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir et de la lamivudine
L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP.
Inducteurs: par conséquent, les médicaments qui induisent l'UGT1A1, l'UGT1A3, l'UGT1A9, le CYP3A4, la Pgp ou la BCRP peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique.
La rifampicine, la carbamazépine, l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'éfavirenz, la névirapine ou le tipranavir/ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de dolutégravir à 50 mg deux fois par jour. Une monosubstance à base de dolutégravir (Tivicay) est disponible pour les patients ayant besoin d'un ajustement de la dose en raison d'interactions médicamenteuses. Environ 12 heures après la prise de Dovato, il faut administrer une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay). Dans ces cas, il convient de consulter l'information professionnelle de Tivicay.
Inhibiteurs: l'administration concomitante de dolutégravir et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la Pgp peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de dolutégravir (voir le Tableau 1).
Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%), qui n'exige toutefois probablement aucun ajustement posologique. Le ténofovir, le lopinavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir, la rilpivirine, le bocéprévir, le télaprévir, la prednisone, la rifabutine, le daclatasvir et l'oméprazole n'ont exercé aucune influence ou une influence minimale sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Une administration concomitante de ces médicaments n'exige donc aucun ajustement de la dose de dolutégravir.
In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3 ou OCT1 humains. Les médicaments qui agissent uniquement sur ces molécules de transport ne devraient donc pas influencer la concentration plasmatique de dolutégravir.
La probabilité d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible en raison du métabolisme limité, de la faible liaison aux protéines plasmatiques et de la clairance rénale presque complète. La lamivudine n'est pas significativement métabolisée par les enzymes du CYP. In vitro, la lamivudine s'est certes avérée être un substrat de la BCRP et de la Pgp, mais les inhibiteurs de ces transporteurs d'efflux ne devraient pas avoir d'incidence sur la disponibilité de la lamivudine du fait de sa biodisponibilité élevée. In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d'OCT2. II est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cet effet n'est cependant pas considéré comme cliniquement significatif, par conséquent aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est recommandé. La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
Les tableaux 1 et 2 présentent une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et/ou le potentiel d'effets indésirables sérieux ou de pertes d'efficacité. Dovato n'est pas censé être utilisé avec d'autres principes actifs antiviraux contre le VIH-1 et les informations ne sont données qu'à titre informatif.
Tableau 1: Interactions médicamenteuses étudiées avec le dolutégravir
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Classe de principes actifs coadministrée:
principe actif
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Influence sur la concentration de dolutégravir ou du principe actif co-administré
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Commentaire clinique
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Principes actifs antiviraux contre le VIH-1
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Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse:
étravirine (ETR) sans inhibiteurs de protéase boostés
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 71%
Cmax ↓ 52%
Cτ ↓ 88%
ETR ↔
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L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés a fait diminuer la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir chez les patients prenant de l'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés est de 50 mg deux fois par jour. Étant donné que Dovato est un comprimé d'association à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay) doit être administrée environ 12 heures après la prise de Dovato. Dans ce cas, il convient de consulter l'information professionnelle de Tivicay.
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Inhibiteur de la protéase:
lopinavir/ritonavir + étravirine (LPV/RTV+ETR)
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Dolutégravir ↔
ASC ↑ 11%
Cmax ↑ 7%
Cτ ↑ 28%
LPV ↔
RTV ↔
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L'influence exercée par le lopinavir/ritonavir et l'étravirine sur la concentration plasmatique de dolutégravir était faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Inhibiteur de la protéase:
darunavir/ritonavir + étravirine (DRV/RTV+ETR)
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 25%
Cmax ↓ 12%
Cτ ↓ 36%
DRV ↔
RTV ↔
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L'influence exercée par le darunavir/ritonavir et l'étravirine sur la concentration plasmatique de dolutégravir était faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse:
éfavirenz (EFV)
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 57%
Cmax ↓ 39%
Cτ ↓ 75%
EFV ↔
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L'éfavirenz a fait baisser la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec l'éfavirenz. Étant donné que Dovato est un comprimé d'association à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay) doit être administrée environ 12 heures après la prise de Dovato. Dans ce cas, il convient de consulter l'information professionnelle de Tivicay.
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Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse:
névirapine
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Dolutégravir ↓
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Lors d'une co-administration de névirapine, on doit s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir en raison de l'induction enzymatique. Cette interaction n'a toutefois pas été étudiée. L'influence de la névirapine sur l'exposition au dolutégravir devrait être similaire ou inférieure à celle de l'éfavirenz. La dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec la névirapine. Étant donné que Dovato est un comprimé d'association à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay) doit être administrée environ 12 heures après la prise de Dovato. Dans ce cas, il convient de consulter l'information professionnelle de Tivicay.
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Inhibiteur de la protéase:
atazanavir (ATV)
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Dolutégravir ↑
ASC ↑ 91%
Cmax ↑ 50%
Cτ ↑ 180%
ATV ↔
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L'atazanavir a augmenté la concentration plasmatique de dolutégravir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Inhibiteur de la protéase:
atazanavir/ritonavir (ATV/RTV)
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Dolutégravir ↑
ASC ↑ 62%
Cmax ↑ 34%
Cτ ↑ 121%
ATV ↔
RTV ↔
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L'atazanavir/ritonavir a augmenté la concentration plasmatique de dolutégravir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Inhibiteur de la protéase:
tipranavir/ritonavir (TPV+RTV)
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 59%
Cmax ↓ 47%
Cτ ↓ 76%
TPV ↔
RTV ↔
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Le tipranavir/ritonavir fait baisser les concentrations de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour chez les patients sous tipranavir/ritonavir. Étant donné que Dovato est un comprimé d'association à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay) doit être administrée environ 12 heures après la prise de Dovato. Dans ce cas, il convient de consulter l'information professionnelle de Tivicay.
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Inhibiteur de la protéase:
fosamprénavir/ritonavir (FPV+RTV)
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 35%
Cmax ↓ 24%
Cτ ↓ 49%
FPV ↔
RTV ↔
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Le fosamprénavir/ritonavir fait baisser les concentrations de dolutégravir, mais cet effet n'a pas causé de réduction de l'efficacité dans les études de phase III (données limitées). Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients naïfs d'INI.
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Inhibiteur de la protéase:
nelfinavir
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Dolutégravir ↔
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Cette interaction n'a pas été étudiée. Bien que le nelfinavir soit un inhibiteur du CYP3A4, les données disponibles sur d'autres inhibiteurs ne font pas supposer une augmentation de la concentration. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Inhibiteur de la protéase:
lopinavir/ritonavir (LPV+RTV)
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DTG ↔
ASC ↓ 4%
Cmax ↔
Cτ ↓ 6%
LPV ↔
RTV ↔
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Le lopinavir/ritonavir n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique de dolutégravir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Inhibiteur de la protéase:
darunavir/ritonavir (DRV+RTV)
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 22%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 38%
DRV ↔
RTV ↔
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L'influence exercée par le darunavir/ritonavir sur la concentration plasmatique de dolutégravir est faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse:
ténofovir (TDF)
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Dolutégravir ↔
ASC ↔
Cmax ↓3%
Cτ ↓ 8%
Ténofovir ↔
ASC ↑ 12%
Cmax ↑ 9%
Cτ ↑ 19%
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Le ténofovir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique de dolutégravir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Autres principes actifs
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Dofétilide
Pilsicaïnide
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Dofétilide ↑
Pilsicaïnide ↑
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L'utilisation en association avec le dolutégravir peut potentiellement entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de dofétilide ou de pilsicaïnide à cause de l'inhibition du transporteur OCT2, mais aucune étude n'a examiné cette co-administration. L'administration de dofétilide ou de pilsicaïnide en association avec du dolutégravir est contre-indiquée en raison de la toxicité potentiellement fatale liée à la concentration élevée de dofétilide ou de pilsicaïnide.
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Fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine)
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Fampridine ↑
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La co-administration de dolutégravir est susceptible de déclencher des convulsions causées par l'augmentation de la concentration plasmatique de fampridine en raison de l'inhibition du transporteur OCT2; cette co-administration n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de Dovato et de fampridine est contre-indiquée.
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Carbamazépine
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 49%
Cmax ↓ 33%
Cτ ↓ 73%
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La carbamazépine a réduit la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour chez les patients sous carbamazépine. Étant donné que Dovato est un comprimé d'association à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay) doit être administrée environ 12 heures après la prise de Dovato. Dans ce cas, il convient de consulter l'information professionnelle de Tivicay.
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Oxcarbazépine
Phénytoïne
Phénobarbital
Millepertuis (Hypericum perforatum)
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Dolutégravir↓
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Lors d'une utilisation concomitante de dolutégravir et de ces inducteurs métaboliques, il faut s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir à cause de l'induction enzymatique, bien qu'il n'existe aucune étude à ce sujet. Il convient d'éviter une administration concomitante avec ces inducteurs métaboliques.
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Oméprazole
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Dolutégravir ↔
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L'oméprazole n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de dolutégravir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Antiacides à base de cations polyvalents (p.ex. Mg, Al)
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 74%
Cmax ↓ 72%
C24 ↓ 74%
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L'administration concomitante d'antiacides contenant des cations polyvalents a entraîné une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est recommandé d'administrer Dovato 2 heures avant ou 6 heures après les antiacides contenant des cations polyvalents.
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Suppléments en calcium
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 39%
Cmax ↓ 37%
C24 ↓ 39%
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Il est recommandé de prendre Dovato 2 heures avant ou 6 heures après la prise de produits contenant du calcium.
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Suppléments en fer
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 54%
Cmax ↓ 57%
C24 ↓ 56%
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Il est recommandé de prendre Dovato 2 heures avant ou 6 heures après la prise de produits contenant du fer.
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Metformine
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Metformine ↑
En co-administration avec 50 mg de dolutégravir une fois par jour:
Metformine
ASC ↑ 79%
Cmax ↑ 66%
En co-administration avec 50 mg de dolutégravir deux fois par jour:
Metformine
ASC ↑ 145%
Cmax ↑ 111%
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L'utilisation de metformine en association avec le dolutégravir a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de metformine. Un ajustement de la dose de metformine doit être envisagé au début et à la fin d'une co-administration de Dovato et de metformine pour maintenir le contrôle de la glycémie.
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Rifampicine
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 54%
Cmax ↓ 43%
Cτ ↓ 72%
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La rifampicine a réduit la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour chez les patients sous rifampicine. Étant donné que Dovato est un comprimé d'association à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay) doit être administrée environ 12 heures après la prise de Dovato. Dans ce cas, il convient de consulter l'information professionnelle de Tivicay.
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Contraceptifs oraux
(éthinylestradiol [EE] et norelgestromine [NGMN])
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Effets du dolutégravir:
EE ↔
ASC ↑ 3%
Cmax ↓ 1%
Cτ ↑ 2%
Effets du dolutégravir:
NGMN ↔
ASC ↓ 2%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 7%
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Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol ou de norelgestromine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les contraceptifs oraux en cas de co-administration avec Dovato.
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Méthadone
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Effets du dolutégravir:
Méthadone ↔
ASC ↓ 2%
Cmax ↔ 0%
Cτ ↓ 1%
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Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de méthadone. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour la méthadone en cas de co-administration avec Dovato.
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Daclatasvir
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Dolutégravir ↔
ASC ↑ 33%
Cmax ↑ 29%
Cτ ↑ 45%
Daclatasvir ↔
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L'influence exercée par le daclatasvir sur la concentration plasmatique de dolutégravir était faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Le dolutégravir n'a pas modifié les concentrations plasmatiques de daclatasvir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
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Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = réduction; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax= concentration plasmatique maximale observée, Cτ = concentration à la fin de l'intervalle d'administration
Tableau 2: Interactions médicamenteuses étudiées avec la lamivudine
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Classe de principes actifs coadministrée:
principe actif
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Influence sur la concentration de lamivudine ou du principe actif co-administré
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Commentaire clinique
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Triméthoprime/sulfaméthoxazole (cotrimoxazole) (160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/300 mg en dose unique)
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Lamivudine: ASC ↑40%
Triméthoprime: ASC ↔
Sulfaméthoxazole: ASC ↔
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Dans la mesure où il n'y a pas d'insuffisance rénale, aucun ajustement de la dose de lamivudine n'est nécessaire (voir Posologie/Mode d'emploi). La lamivudine n'influence pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Si une administration concomitante de triméthoprime ou triméthoprime/sulfaméthoxazole et de lamivudine est considérée comme nécessaire, il faut maintenir le patient sous surveillance clinique. L'administration simultanée de 3TC et de cotrimoxazole fortement dosé, telle qu'elle est pratiquée dans le traitement des infections à Pneumocystis jiroveci et dans la toxoplasmose, est contre-indiquée (voir Contre-indications).
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Emtricitabine
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La lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine lorsque ces deux médicaments sont administrés simultanément. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l'emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase inverse virale (M184V) et l'efficacité thérapeutique de ces principes actifs administrés en association pourrait être diminuée. L'utilisation de lamivudine en association avec l'emtricitabine ou avec des associations fixes contenant de l'emtricitabine n'est pas recommandée.
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Autres principes actifs
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Solution de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)
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Solution buvable de lamivudine, dose unique de 300 mg
Lamivudine:
ASC ↓ 14%;
32%; 36%
Cmax ↓ 28%; 52%; 55%.
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La co-administration de médicaments contenant du sorbitol et de lamivudine doit être évitée dans la mesure du possible. Si une co-administration ne peut pas être évitée, il faut envisager un contrôle plus étroit de la charge virale du VIH-1.
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Abréviations: ↑ = augmentation; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps
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