Pharmacocinétique

Dans des conditions d'administration à jeun, le comprimé de Dovato s'est avéré bioéquivalent (concernant l'ASC et la Cmax du dolutégravir) à l'administration concomitante de 50 mg de dolutégravir et de 300 mg de lamivudine.
Dans des conditions d'administration à jeun, le comprimé de Dovato s'est avéré bioéquivalent (concernant l'ASC de la lamivudine) à l'administration concomitante de 300 mg de lamivudine et de 50 mg de dolutégravir. La Cmax de la lamivudine avec le comprimé de Dovato était 32% supérieure à celle observée lors de l'administration concomitante de 300 mg de lamivudine et de 50 mg de dolutégravir. Selon des données historiques relatives à l'efficacité clinique et la sécurité à des doses ou expositions élevées à la lamivudine, la Cmax supérieure de la lamivudine, qui présente des différences au niveau des taux, mais non du volume de résorption, n'a pas d'influence significative sur la sécurité du patient ni sur l'efficacité antivirale.
Absorption
Le dolutégravir et la lamivudine sont rapidement absorbés après administration par voie orale. La biodisponibilité absolue du dolutégravir n'a pas été établie. La biodisponibilité absolue de la lamivudine administrée par voie orale est comprise entre 80 et 85% chez l'adulte. Pour Dovato, le délai médian jusqu'à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales (tmax) est de 2,5 heures en moyenne pour le dolutégravir et de 1,0 heure pour la lamivudine en cas d'administration à jeun.
Après administration de doses orales multiples de 50 mg de dolutégravir une fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques estimés (moyenne géométrique) ont les valeurs suivantes à l'état d'équilibre: ASC24 = 53,6 µg.h/ml, Cmax = 3,67 µg/ml et C24 = 1,11 µg/ml.
Après administration répétée de doses orales de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeur moyenne de la Cmax à l'état d'équilibre est de 2,04 µg/ml et la valeur moyenne de l'ASC24 de 8,87 µg.h/ml.
Influence de la prise d'aliments
La prise d'un comprimé de Dovato avec un repas riche en graisses a conduit à une augmentation de l'ASC et de la Cmax du dolutégravir respectivement de 33% et 21% et a abaissé la Cmax de la lamivudine de 30% par rapport à une administration à jeun. L'ASC de la lamivudine n'a pas été influencée par un repas riche en graisses. Ces variations sont considérées comme cliniquement non pertinentes. Dovato peut être administré au cours ou en dehors des repas.
Distribution
Le volume apparent de distribution du dolutégravir (après administration par voie orale) est de 17 l à 20 l chez les patients infectés par le VIH-1, selon une analyse pharmacocinétique de population.
Les études avec administration intraveineuse ont montré que le volume de distribution apparent moyen de la lamivudine est de 1,3 l/kg.
Les études réalisées in vitro ont révélé un taux élevé (d'environ 99,3%) de liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques était indépendante de la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée de dolutégravir dans le plasma est d'environ 0,2 à 1,1% chez les sujets sains, d'environ 0,4 à 0,5% lors d'une insuffisance hépatique modérée, d'environ 0,8 à 1,0% lors d'une insuffisance rénale sévère et d'environ 0,5% chez les personnes infectées par le VIH-1.
Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (<36%).
Le dolutégravir et la lamivudine sont détectables dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 12 volontaires naïfs de traitement qui ont reçu, pendant 16 semaines, un traitement composé de dolutégravir en association avec l'abacavir/lamivudine, la concentration moyenne de dolutégravir dans le LCR était de 15,4 ng/ml à la semaine 2 et de 12,6 ng/ml à la semaine 16, avec des valeurs comprises entre 3,7 et 23,2 ng/ml (comparables à la concentration plasmatique de la substance non liée). Le rapport des concentrations de dolutégravir entre le LCR et le plasma allait de 0,11 à 2,04%. Les concentrations de dolutégravir dans le LCR dépassaient la CI50, ce qui explique que la diminution médiane du taux d'ARN du VIH-1 dans le LCR est de 2,2 log au bout de 2 semaines de traitement et de 3,4 log au bout de 16 semaines (voir Propriétés/Effets).
Deux à quatre heures après l'administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR:sérum de la lamivudine est d'environ 12%. L'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et sa corrélation avec une efficacité clinique ne sont pas connues.
Le dolutégravir est présent dans l'appareil génital masculin et féminin. Les ASC à l'état d'équilibre dans le liquide cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient comprises entre 6 et 10% de leur valeur plasmatique. Les ASC à l'état d'équilibre dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7% et à 17% de leur valeur plasmatique.
Métabolisme
Le dolutégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure (9,7% de la totalité de la dose administrée d'après une étude du bilan de masse chez l'homme). Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (<1% de la dose). 53% de la dose orale totale sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces. On ignore si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucuronoconjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. 31% de la dose orale totale sont éliminés dans les urines sous forme de dérivé glucuronoconjugué de dolutégravir (18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).
Dans l'élimination de la lamivudine, le métabolisme joue un rôle secondaire. La lamivudine est essentiellement éliminée par voie rénale sous forme inchangée.
Élimination
Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures et une clairance orale apparente (CL/F) de 1 l/h chez les patients infectés par le VIH-1, d'après une analyse pharmacocinétique de population. La demi-vie d'élimination terminale moyenne de la lamivudine est comprise entre 13 et 19 heures. Pour les patients traités par la lamivudine à raison de 300 mg une fois par jour, la demi-vie terminale de la lamivudine triphosphate intracellulaire était de 16 à 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg et repose essentiellement sur la clairance rénale (>70%) via le système de transport des cations organiques.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants
Dans le cadre d'une étude pédiatrique auprès de 23 enfants et adolescents (âgés de 12 à 18 ans) infectés par le VIH et ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, la pharmacocinétique du dolutégravir a été examinée chez 10 enfants. L'étude a montré que l'exposition des patients pédiatriques au dolutégravir administré à la dose de 50 mg une fois par jour était similaire à celle observée chez les adultes prenant 50 mg une fois par jour.
On ne dispose que de données limitées concernant les adolescents ayant reçu une dose quotidienne de 300 mg de lamivudine. Les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux rapportés pour les adultes.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'influence significative de l'âge sur l'exposition au dolutégravir.
Les données pharmacocinétiques concernant le dolutégravir et la lamivudine chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.
Insuffisance rénale
Des données pharmacocinétiques ont été recueillies sur les monosubstances dolutégravir et lamivudine.
Dovato ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, étant donné que ces patients ont besoin d'un ajustement de la dose de lamivudine, tandis que la posologie du dolutégravir peut rester inchangée. Il faut donc utiliser les préparations séparées des principes actifs individuels pour le traitement de ces patients.
Des études réalisées avec la lamivudine révèlent une augmentation des concentrations plasmatiques (ASC) chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance. Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Dovato peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min (voir Posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, voir Mises en garde et précautions). La clairance rénale du principe actif inchangé est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude sur la pharmacocinétique du dolutégravir a été menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). L'exposition au dolutégravir était diminuée d'environ 40% chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère par rapport aux personnes présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme exact de cette diminution est inconnu. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Le dolutégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés.
Insuffisance hépatique
Des données pharmacocinétiques ont été recueillies sur les monosubstances dolutégravir et lamivudine.
Les données concernant la lamivudine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère et les données concernant le dolutégravir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée montrent que la pharmacocinétique de ces substances n'est pas significativement influencée par l'insuffisance hépatique.
Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Dans une étude, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B) ont été comparés à 8 sujets de contrôle sans insuffisance hépatique. L'exposition au dolutégravir après l'administration d'une dose unique de 50 mg était similaire dans les deux groupes.
L'influence d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du dolutégravir n'a pas été étudiée.
Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament
Il n'existe aucun indice suggérant que les polymorphismes fréquents des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments aient une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Dans une méta-analyse de données pharmacogénomiques provenant d'études cliniques réalisées, des sujets sains ayant des génotypes UGT1A1 (n = 7) conférant un métabolisme lent du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32% et une ASC supérieure de 46% par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via l'UGT1A1 (n = 41). Les polymorphismes des CYP3A4, CYP3A5 et NR1I2 n'étaient pas associés à des différences de la pharmacocinétique du dolutégravir.
Sexe
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative du sexe sur l'exposition au dolutégravir.
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la lamivudine n'a été observée entre les femmes et les hommes.
Origine ethnique
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucune influence cliniquement significative de l'origine ethnique sur l'exposition au dolutégravir.
Infection concomitante avec le virus de l'hépatite B ou C
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au dolutégravir. Les données concernant les sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B sont limitées (voir Mises en garde et précautions).
Grossesse
La pharmacocinétique de la lamivudine au cours de la grossesse est comparable à celle observée chez la femme adulte non enceinte et chez l'homme adulte. Le taux sérique de la lamivudine, établi chez le nouveau-né venant de naître, a été analogue aux concentrations sériques retrouvées chez la mère et dans le cordon ombilical, faits évoquant un passage passif de la lamivudine à travers la barrière placentaire.
On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique concernant l'utilisation du dolutégravir pendant la grossesse.