Mises en garde et précautions

Dans le traitement des symptômes de la ménopause, Intrarosa ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Au début comme lors de la suite du traitement des symptômes post-ménopausiques, il y a lieu d'utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois tous les six mois. Le traitement par Intrarosa peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru. Avant l'instauration d'un traitement par Intrarosa, les antécédents médicaux personnels et familiaux doivent être examinés en détail. L'examen physique (y compris pelvien et mammaire) doit se baser sur ces antécédents et sur les contre-indications ainsi que sur les mises en garde spéciales et précautions d'emploi selon la décision du médecin. Durant le traitement, la nature et la fréquence des contrôles périodiques doivent être adaptés à chaque femme concernée. Des examens comprenant des frottis cervicaux (Pap) et des mesures de la tension artérielle doivent être effectués conformément aux pratiques de dépistage communément acceptées, et modifiés en fonction des besoins cliniques de chaque patiente.
Les femmes présentant une infection vaginale doivent recevoir un traitement antimicrobien approprié avant de commencer à prendre Intrarosa.
Motifs d'arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d'une contre-indication ou dans l'une des situations suivantes:
·céphalée de type migraine inhabituelle
·augmentation significative de la tension artérielle
·ictère ou détérioration de la fonction hépatique
·grossesse.
Situations nécessitant une surveillance accrue
Si l'une des situations suivantes se présente, est survenue précédemment et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un traitement hormonal précédent, la patiente devra être étroitement surveillée. Les situations suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours d'un traitement par Intrarosa, en particulier:
·facteurs de risque de tumeurs œstrogèno-dépendantes, par exemple, 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein
·antécédents d'hyperplasie endométriale (voir ci-après)
·fibromes utérins ou endométriose
·facteurs de risque thromboembolique (voir ci-après)
·migraine ou céphalée (sévère)
·hypertension
·diabète sucré avec ou sans complications vasculaires
·troubles hépatiques (par exemple, adénome hépatique)
·lithiase biliaire
·lupus érythémateux disséminé
·asthme
·épilepsie
·otospongiose
La métabolisation de la prastérone entraîne la formation notamment d'oestrogènes.. Les risques ci-après ont été associés à un traitement hormonal de substitution (THS) systémique et s'appliquent dans une moindre mesure à Intrarosa dont l'exposition systémique aux œstrogènes reste dans les valeurs normales post-ménopausiques. Cependant, ces risques doivent être pris en compte en cas d'utilisation prolongée ou répétée du produit.
Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre
·L'œstrogène est un métabolite de la prastérone. Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente lorsque des œstrogènes exogènes sont administrés sur des périodes prolongées. L'on ne sait pas dans quelle mesure cette observation concerne également Intrarosa considérant qu'avec Intrarosa, les concentrations sériques en DHEA, en œstradiol et en testostérone demeurent dans la fourchette des valeurs physiologiques pour les femmes post-ménopausées.
·La sécurité endométriale de la prastérone administrée localement par voie vaginale à long terme n'a pas été étudiée sur une période supérieure à un an. Par conséquent, si le traitement est prolongé au-delà de cette durée, il convient de réévaluer la sécurité endométriale régulièrement en accord avec les recommandations médicales.
·Si des saignements ou du «spotting» surviennent pendant le traitement, la cause doit être investiguée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'exclure une pathologie maligne de l'endomètre.
·Dans le contexte de produits à base d'œstrogènes pour application vaginale dont l'exposition systémique aux œstrogènes reste dans les valeurs normales post-ménopausiques, il n'est pas recommandé d'ajouter un progestatif. Tel est également le cas pour Intrarosa.
·L'administration intravaginale de prastérone n'a pas été étudiée chez les femmes ayant une endométriose. Une stimulation par des œstrogènes seuls peut entraîner une transformation prémaligne ou maligne des foyers résiduels d'endométriose. En conséquence, il est conseillé de prendre des précautions en cas d'utilisation de ce produit chez des femmes hystérectomisées suite à une endométriose, surtout si elles ont une endométriose résiduelle.
Cancer du sein
Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes qui ont suivi un THS pendant plusieurs années. Dans la plupart des cas, le risque relatif sous traitement œstrogène-gestagène était plus élevé qu'avec une monothérapie à base d'œstrogène. Ceci était valable en cas de thérapie en continu comme en cas de thérapie séquentielle.
Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développement d'un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt de ce dernier. Le risque relatif de développer un cancer du sein était de 1,35 (IC à 95%: 1,21 – 1,49) pour les femmes suivant un THS pendant 5 ans ou plus.
L'étude «Women's Health Initiative» (WHI), une vaste étude prospective, randomisée, et contrôlée par placebo, a montré une augmentation de la fréquence des cancers du sein invasifs chez les femmes recevant un THS combiné à base d'œstrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone, en comparaison avec le groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans (risque relatif: 1,24 [IC à 95%: 1,02 – 1,50]). Par contre, chez celles recevant une monothérapie, le risque n'augmentait pas (risque relatif: 0,77 [IC à 95%: 0,59 – 1,01]).
L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a également montré que le risque le plus élevé correspond aux thérapies combinées œstrogènes-gestagènes (risque relatif de 2,00 [IC à 95%: 1,88 – 2,12]), alors que pour les œstrogènes en monothérapie, le risque relatif était de 1,30 (IC à 95%:1,21 – 1,40). Le risque augmentait en fonction de la durée d'utilisation avec tous les types de THS, et diminuait après arrêt du traitement.
L'on ne sait pas si ce risque concerne aussi l'administration vaginale de prastérone.
Un examen mammaire doit être réalisé par le médecin chez toutes les femmes avant le début d'un THS, puis régulièrement en accord avec les recommandations médicales. Les patientes doivent effectuer des auto-examens mensuels des seins tel que recommandé en général pour les femmes de cette tranche d'âge. Les patientes doivent être informées sur le type de modifications de seins qu'elles doivent communiquer à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risque présents, il faut en outre pratiquer une mammographie.
Intrarosa n'a pas été étudié chez les femmes atteintes d'un cancer du sein ou ayant des antécédents de cancer du sein.
Cancer de l'ovaire
Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence un lien potentiel entre les THS et un risque accru de développement d'un cancer épithélial de l'ovaire. Cette augmentation du risque a été constatée à la fois avec des monothérapies à base d'œstrogènes et avec des THS combinés. Alors que la plupart des études concluent que le risque n'augmente qu'en cas de traitement de longue durée (à savoir cinq ans minimum), une méta-analyse publiée en 2015 (qui portait sur un total de 17 études prospectives et de 35 études rétrospectives) n'a identifié aucune corrélation de ce type avec la durée du traitement.
L'essai WHI (une étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo) a montré une augmentation du risque non significatif sur le plan statistique (RR 1,41; IC à 95%: 0,75 – 2,66).
Dans la mesure où les cancers de l'ovaire sont nettement moins fréquents que les cancers du sein, l'augmentation absolue du risque chez les femmes qui ont recours à une THS ou qui y ont eu recours jusqu'à récemment est faible.
Frottis cervical (Pap) anormal
Des cas de frottis cervicaux (Pap) anormaux correspondant à un ASCUS ou à une lésion malpighienne intraépithéliale de bas grade (LSIL) ont été rapportés chez des femmes recevant Intrarosa.
Maladie coronarienne (MC)
Un THS ne peut pas être initié afin de prévenir des maladies cardiovasculaires. S'agissant de ces maladies, des essais cliniques à grande échelle ont démontré l'absence d'intérêt clinique des THS tant dans la prévention primaire (essai WHI) que dans la prévention secondaire (essai HERS II). Une légère augmentation du risque de cardiopathie coronarienne a été constatée dans le cadre de l'essai WHI chez les femmes âgées de plus de 60 ans qui suivaient un THS combiné à base d'œstrogènes et de gestagènes.
En revanche, aucun impact significatif sur le risque cardiovasculaire n'a été observé chez les femmes hystérectomisées qui suivaient une monothérapie à base d'œstrogènes.
Accident vasculaire cérébral ischémique
Dans un sous-groupe de l'essai WHI, 10 739 femmes hystérectomisées qui étaient âgées de 50 à 79 ans ont reçu soit une monothérapie à base d'œstrogènes équins conjugués (0,625 mg / jour), soit un placebo. La durée d'observation moyenne était de 6,8 ans. Un risque accru d'AVC a été identifié sous THS (risque relatif: 1,39; IC à 95%: 1,10 - 1,77). Ce risque accru est apparu après la première année de traitement et s'est également maintenu pendant la suite du traitement.
Le risque relatif n'évolue pas avec l'âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, sachant que le risque de base d'AVC est fortement lié à l'âge, le risque absolu d'AVC chez les femmes qui suivent un THS augmentera avec l'âge.
Thromboembolie veineuse
Les THS systémiques sont associés à un risque accru de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d'un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que par la suite.
Dans l'étude WHI, le risque de TEV était plus élevé chez les femmes qui recevaient quotidiennement un traitement d'œstrogènes équins conjugués par rapport aux femmes dans le bras placebo. La tendance allait également dans ce sens pour les groupes de traitement qui recevaient une monothérapie à base d'œstrogènes.
En occurrence, le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 (IC à 95%: 0,87-2,47), et celui d'embolie pulmonaire de 1,34 (IC à 95%: 0,70-2,55). Chez les femmes qui ont reçu une monothérapie à base d'œstrogènes, la prévalence s'élevait à 30 TEV par 10000 années femmes contre 22 cas chez les femmes non-traitées.
Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 cas pour 1000 femmes dans la tranche d'âge allant de 50 à 59 ans et à 8 cas pour 1000 femmes dans la tranche d'âge de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui ont reçu un traitement hormonal substitutif pendant 5 ans, on a constaté, pour 1000 femmes, entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV dans la tranche d'âge allant de 50 à 59 ans, et entre 5 et 15 cas supplémentaires dans la tranche d'âge allant de 60 à 69 ans.
Le traitement doit être arrêté si des symptômes évocateurs apparaissent ou en cas de suspicion de maladies thromboemboliques. Les patientes doivent être invitées à contacter immédiatement leur médecin si elles constatent l'apparition d'un symptôme évoquant la thromboembolie (par exemple, gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée). Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Si possible, d'autres thérapies doivent être considérées.
Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation du THS doit être soigneusement évalué.
Les facteurs de risque reconnus pour la TEV incluent des antécédents personnels ou familiaux, la prise d'œstrogènes, l'obésité (IMC >30 kg/m²), le tabagisme, des affections malignes, ainsi qu'un lupus érythémateux disséminé (LED). Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge. Il n'existe pas de consensus sur le lien possible entre varices et TEV.
Le risque de TEV augmente temporairement en cas d'immobilisation prolongée ainsi qu'après un traumatisme grave ou une intervention chirurgicale lourde. Comme chez tous les patients ayant subi une opération, des mesures prophylactiques doivent être prises afin d'éviter le développement d'une TEV à la suite de cette dernière. Si une immobilisation prolongée doit suivre une intervention chirurgicale programmée, une interruption temporaire du THS 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
En présence d'une anamnèse d'avortements spontanés répétés, on entreprendra d'en rechercher les causes pour exclure une prédisposition à la thrombophilie, ce diagnostic constituant une contre-indication au THS chez la femme.
Autres précautions à observer
·Les œstrogènes peuvent causer une rétention hydrique. De ce fait, les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent être surveillées étroitement.
·Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante (ou des antécédents familiaux de cette pathologie) doivent être suivies de près lors du traitement substitutif par œstrogène car de rares cas d'augmentation des triglycérides plasmatiques menant à une pancréatite ont été observés sous œstrogénothérapie.
·Des cas peu fréquents d'hypertension ont été rapportés dans des essais cliniques à des taux d'incidence similaires dans les deux groupes (6,5 mg de prastérone et placebo).
L'utilisation d'Intrarosa doit être évitée avec un préservatif, un diaphragme ou une cape cervicale en latex, car le matériau peut être endommagé par la préparation.
En raison de la fonte de la base de graisse solide ainsi que de l'augmentation prévisible des sécrétions vaginales due au traitement, des pertes vaginales peuvent apparaître, mais ne nécessitent pas l'arrêt du traitement (voir rubrique «Effets indésirables»).
L'utilisation concomitante avec un traitement hormonal de substitution systémique (œstrogènes seuls ou œstroprogestatif), avec un traitement à base d'androgènes ou avec des œstrogènes par voie vaginale n'a pas été étudiée. Par conséquent, il est déconseillé de prendre Intrarosa en même temps que ce type de traitement.