Propriétés/Effets

Code ATC: R03DX09
Mécanisme d'action
Le mépolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1, kappa) qui est dirigé avec une haute affinité spécifiquement contre l'interleukine 5 (IL-5) humaine. L'IL-5 est la cytokine la plus importante pour la croissance, la différenciation, le recrutement, l'activation et la survie des éosinophiles. Le mépolizumab en concentrations d'ordre nanomolaire inhibe les effets biologiques de l'IL-5 en empêchant celle-ci de se lier à la chaîne alpha du complexe récepteur d'IL-5 exprimé à la surface cellulaire des éosinophiles. Ainsi, le mépolizumab bloque la voie de signalisation de l'IL-5 et réduit ainsi la production et la survie des éosinophiles.
Effets pharmacodynamiques
Dans les études cliniques, une diminution du taux des éosinophiles dans le sang a été observée après un traitement par le mépolizumab. L'ampleur et la durée de cette diminution étaient dose-dépendantes après l'administration sous-cutanée de doses de 12,5 à 125 mg. Après une administration sous-cutanée de 100 mg toutes les quatre semaines pendant une période totale de 32 semaines, le taux sanguin d'éosinophiles avait baissé à 40 cellules/µl (moyenne géométrique). Cela correspond à une réduction de 84% (moyenne géométrique) versus placebo. Cette réduction dans cet ordre de grandeur a déjà été observée au cours des 4 premières semaines de traitement.
Après une administration sous-cutanée de 300 mg toutes les 4 semaines pendant une période de 52 semaines chez des patients avec GEPA, le taux sanguin d'éosinophiles avait baissé à 38 cellules/µl (moyenne géométrique). Cela correspond à une réduction de 83% (moyenne géométrique) versus placebo.
Immunogénicité:
En raison du potentiel immunogène des médicaments à base de protéines ou de peptides, les patients peuvent développer des anticorps contre le mépolizumab après le traitement.
Sur 260 patients ayant reçu au moins une dose sous-cutanée de 100 mg, 15 patients (6%) ont développé des anticorps contre le mépolizumab.
Au total, 1 patient sur 68 (1%) souffrant de GEPA ayant reçu au moins une dose sous-cutanée de 300 mg de mépolizumab a développé des anticorps contre le mépolizumab. Des anticorps neutralisants ont été trouvés chez un adulte souffrant d'asthme sévère sous mépolizumab.
Chez la majorité des patients, la présence d'anticorps anti-mépolizumab n'a pas eu d'influence notable sur la PC ou la PD du mépolizumab; aucun indice suggérant un rapport des titres d'anticorps avec des modifications du taux d'éosinophiles n'a été trouvé.
Efficacité clinique et sécurité
Asthme sévère à éosinophiles
L'efficacité du mépolizumab dans le traitement de l'asthme sévère à éosinophiles a été évaluée dans le cadre de 3 études cliniques randomisées, en double aveugle, par groupes parallèles, de 24 à 52 semaines, auprès de patients à partir de 12 ans. Ces études étaient conçues pour évaluer l'efficacité du mépolizumab administré sous forme d'injection sous-cutanée ou intraveineuse à intervalles de quatre semaines chez des patients dont l'asthme n'était pas contrôlé malgré un traitement standard en cours (par exemple corticostéroïdes à inhaler [CSI], association de CSI et d'agonistes bêta2-adrénergiques à longue durée d'action [LABA], antagonistes des leucotriènes et agonistes bêta2-adrénergiques à courte durée d'action [SABA]). Les exacerbations de l'asthme cliniquement importantes sont définies comme suit dans MEA112997 et MEA115588: aggravation des symptômes d'asthme, exigeant une corticothérapie orale/systémique et/ou une hospitalisation ou une admission dans un service d'urgence.
Études contrôlées versus placebo
Étude de recherche de dose MEA112997 (étude DREAM)
Les résultats de l'étude MEA112997 – une étude multicentrique de 52 semaines, randomisée, en double aveugle, avec contrôle versus placebo, par groupes parallèles, auprès de 616 patients – montrent que le mépolizumab (75 mg, 250 mg ou 750 mg) administré par voie intraveineuse a provoqué une réduction significative des exacerbations de l'asthme versus placebo. Aucune différence significative d'efficacité n'a été constatée entre les 3 posologies étudiées (voir le Tableau 1).
Tableau 1: Fréquence des exacerbations cliniquement importantes à 52 semaines dans la population en intention de traitement

Les résultats de cette étude suggèrent qu'un taux sanguin d'éosinophiles ≥150 cellules/µL lors des examens préalables et ≥300 cellules/µL dans les 12 mois précédents peut être utilisé comme marqueur biologique pour prédire quels patients peuvent profiter d'un traitement par le mépolizumab. Dans le groupe sous placebo, un tiers des patients présentant ces caractéristiques est cependant aussi resté exempt d'exacerbations pendant la période de traitement d'un an.
Les patients sélectionnés selon une valeur seuil plus élevée du taux sanguin d'éosinophiles ont présenté une plus forte réduction de la fréquence d'exacerbations. Il n'a cependant pas été vérifié dans quelle mesure des patients ayant profité du traitement complémentaire par le mépolizumab ont été exclus par la définition d'une valeur seuil élevée.
Tableau 2: Réduction estimée du taux d'exacerbations cliniquement significatives en fonction des valeurs seuils du taux sanguin d'éosinophiles à l'inclusion

Les résultats de cette étude ont servi de base pour définir les doses à évaluer dans les études ultérieures sur l'administration du mépolizumab par voie sous-cutanée. Nucala ne doit pas être administré par voie intraveineuse. Ce médicament doit être administré exclusivement par voie sous-cutanée.
Réduction des exacerbations (étude MEA115588), étude MENSA
L'étude MEA115588 (MEpolizumab as adjunctive therapy iN patients with Severe Asthma) était une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, avec contrôle versus placebo, par groupes parallèles, pour évaluer l'efficacité et la sécurité du mépolizumab en tant que médicament complémentaire chez 576 patients atteints d'asthme sévère à éosinophiles.
Les patients étaient âgés pour la plupart d'au moins 18 ans, avaient subi au moins deux exacerbations de l'asthme au cours des 12 derniers mois et leur asthme n'était pas contrôlé malgré leur pharmacothérapie anti-asthmatique en cours (corticostéroïdes à inhaler [CSI] à haute dose en association avec au moins un autre médicament approprié pour le contrôle de l'asthme, par exemple un agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d'action [LABA] ou un antagoniste des leucotriènes). Pendant l'étude, les patients pouvaient utiliser des corticostéroïdes oraux et ont continué à recevoir leurs médicaments habituels contre l'asthme.
Un asthme sévère à éosinophiles était défini comme un taux d'éosinophiles ≥150 cellules/μL dans le sang périphérique au cours des 6 semaines précédant la randomisation (première dose) ou un taux sanguin ≥300 cellules/μL pendant l'année précédant la randomisation. Pendant 32 semaines, les patients ont reçu toutes les quatre semaines une injection de 100 mg de mépolizumab par voie sous-cutanée (s.c.), une injection de 75 mg de mépolizumab par voie intraveineuse (i.v.) ou un placebo. Les résultats du critère primaire de l'étude – la réduction de la fréquence des exacerbations cliniquement importantes de l'asthme – étaient statistiquement significatifs (p <0,001).
Le Tableau 3 donne un aperçu des résultats du critère primaire et des critères secondaires de l'étude MEA115588.
Tableau 3: Résultats du critère primaire et des critères secondaires à 32 semaines dans la population en intention de traitement (étude MEA115588)

Étude sur la réduction des corticostéroïdes oraux (étude SIRIUS)
L'étude MEA115575 a évalué l'effet du mépolizumab (100 mg par voie s.c.) pour réduire le besoin de corticostéroïdes oraux (CSO) dans le traitement d'entretien, en maintenant le contrôle de l'asthme chez des patients atteints d'asthme sévère à éosinophiles exigeant une corticothérapie systémique. Les patients, dont les taux d'éosinophiles dans le sang périphérique avaient été ≥300/µL dans les 12 mois précédant le screening/≥150/µL avant le début du traitement, ont reçu du mépolizumab ou un placebo à intervalles de quatre semaines pendant la phase de traitement. Au cours de la phase de réduction des CSO (semaines 4 à 20), la dose de CSO a été réduite toutes les 4 semaines tant que le contrôle de l'asthme restait maintenu. Les patients ont poursuivi leur traitement anti-asthmatique préexistant (corticostéroïdes à inhaler [CSI] à haute dose en association avec au moins un autre médicament pour le contrôle de l'asthme, par exemple agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d'action [LABA] ou antagoniste des leucotriènes) pendant l'étude.
La population de l'étude, de 135 patients au total, présentait les caractéristiques suivantes: âge moyen de 50 ans, 55% de sexe féminin; 48% prenaient des corticostéroïdes oraux depuis au moins 5 ans et utilisaient une dose moyenne équivalente à environ 13 mg de prednisolone par jour au début de l'étude.
L'étude avait pour critère primaire la réduction de la dose journalière du CSO (semaines 20 à 24) obtenue sans perte du contrôle de l'asthme sous mépolizumab versus placebo (voir le Tableau 4).
Tableau 4: Résultats du critère primaire et des critères secondaires dans la population en intention de traitement de l'étude MEA115575

À part cela, la qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du SGRQ. À 24 semaines, une amélioration significative du score SGRQ moyen était constatable sous Nucala versus placebo: -5,8 (IC à 95%: -10,6; -1,0; p = 0,019). À 24 semaines, le pourcentage de patients ayant atteint une réduction cliniquement importante du score SGRQ (définie comme une réduction d'au moins 4 unités par rapport au score initial) était plus élevé sous Nucala (58%, 40/69) que sous placebo (41%, 27/66).
Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA)
MEA115921 était une étude d'une durée de 52 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo portant sur 136 patients à partir de 18 ans souffrant d'une GEPA récidivante ou réfractaire au traitement, sous dose stable de corticostéroïdes oraux (CSO; ≥7,5 à ≤50 mg/jour de prednisolone/prednisone). 53% (n = 72) des participants ont reçu simultanément des immunosuppresseurs à une dose stable.
Les patients ont reçu une dose de 300 mg de mépolizumab ou de placebo par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines en complément de leur traitement de base par la prednisolone/prednisone avec ou sans immunosuppresseurs. La dose de corticostéroïde oral a été progressivement réduite à la discrétion du médecin investigateur.
Les critères d'évaluation primaire étaient la durée globale cumulative de rémission, la rémission étant définie par un Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) de 0 (pas de vascularite active) plus une dose de prednisolone/prednisone ≤4 mg/jour, ainsi que le pourcentage de participants en rémission au bout de 36 et 48 semaines de traitement.
Rémission
Par rapport au groupe sous placebo, les participants sous 300 mg de mépolizumab ont obtenu une durée de rémission globale significativement plus longue. Par ailleurs, le pourcentage de participants en rémission sous 300 mg de mépolizumab à la semaine 36 et à la semaine 48 était significativement plus élevé que sous placebo (Tableau 5).
Tableau 5: Analyses des deux critères d'évaluation primaires (population ITT)

Un Odds Ratio >1 parle en faveur du mépolizumab
Les participants sous 300 mg de mépolizumab ont obtenu une durée de rémission globale significativement plus longue (p <0,001), et le pourcentage de participants en rémission sous 300 mg de mépolizumab selon la définition de la rémission appliquée pour le critère d'évaluation secondaire (BVAS = 0 plus prednisolone/prednisone ≤7,5 mg/jour) était supérieur à celui sous placebo (p <0,001) tant à la semaine 36 qu'à la semaine 48.
Récidive
Par rapport au placebo, la durée jusqu'à la première récidive (définie comme une aggravation liée à une vascularite, de l'asthme ou des symptômes sinonasaux nécessitant une augmentation de la dose de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs ou une hospitalisation) était significativement plus longue chez les participants sous 300 mg de mépolizumab (p <0,001). En outre, le taux annualisé de récidives était inférieur de 50% chez les patients sous mépolizumab par rapport à ceux sous placebo: 1,14 vs 2,27.
Réduction de la dose de corticostéroïdes oraux
Par rapport aux participants sous placebo, les participants sous 300 mg de mépolizumab ont reçu une dose quotidienne moyenne de corticostéroïdes oraux inférieure (p <0,001) durant les semaines 48 à 52. Dans le groupe sous 300 mg de mépolizumab, 12 participants (18%) ont pu complètement arrêter, de manière progressive, le traitement par les corticostéroïdes oraux contre 2 participants (3%) dans le groupe sous placebo.