Composition

Principes actifs
Olodaterolum (ut Olodateroli hydrochloridum) et tiotropium (ut Tiotropii bromidum monohydricum).
Excipients
Benzalkonii chloridi solutio corresp. Benzalkonii chloridum 1,1 µg dinatrii edetas, acidum hydrochloridum, aqua purificata, nitrogenium.

Indications/Possibilités d’emploi

Spiolto Respimat est indiqué pour le traitement bronchodilatateur d'entretien chez les patients avec BPCO symptomatique chez lesquels un monotraitement par faibles doses de LAMA ou de LABA seul est insuffisant.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée chez l'adulte est de 5 microgrammes d'olodatérol et de 5 microgrammes de tiotropium. Cette dose correspond à deux pulvérisations par l'inhalateur Respimat, devant être administrées une fois par jour, à la même heure.
La dose recommandée ne doit pas être dépassée.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Spiolto Respimat contient de l'olodatérol, qui est principalement métabolisé par le foie.
Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés peuvent utiliser Spiolto Respimat à la dose recommandée. On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de l'olodatérol chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Les patients présentant des troubles de la fonction rénale peuvent utiliser Spiolto Respimat à la dose recommandée.
Spiolto Respimat contient du tiotropium, qui est principalement éliminé par voie rénale. C'est pourquoi les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à sévères sous Spiolto Respimat doivent être étroitement surveillés.
Patients âgés
Les patients âgés peuvent utiliser Spiolto Respimat à la dose recommandée.
Enfants et adolescents
Il n'existe pas de bénéfices pertinents associés à l'utilisation de Spiolto Respimat pour traiter la BPCO chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. L'efficacité et la sécurité de Spiolto Respimat chez les enfants et les adolescents n'ont pas été prouvées.

Contre-indications

L'utilisation de Spiolto Respimat est contre-indiquée chez les patients hypersensibles à l'olodatérol ou au tiotropium ainsi qu'à d'autres composants du médicament.
Spiolto Respimat est également contre-indiqué chez les patients avec une hypersensibilité anamnétique connue à l'atropine ou ses dérivés, p.ex. l'ipratropium ou l'oxitropium.

Mises en garde et précautions

Spiolto Respimat contient du chlorure de benzalconium, ce composant peut provoquer une respiration sifflante et des difficultés respiratoires (bronchospasmes – rétrécissements spasmodiques des voies respiratoires), en particulier lorsque vous souffrez d’asthme.
Asthme
Spiolto Respimat ne doit pas être utilisé en cas d'asthme. L'efficacité et la sécurité de l'olodatérol et du tiotropium en cas d'asthme n'ont pas été examinées jusqu'ici.
Bronchospasme aigu
Spiolto Respimat ne doit pas être utilisé en tant que médicament d'urgence pour traiter les bronchospasmes aigus.
Hypersensibilité
Des réactions allergiques immédiates sont possibles après l'utilisation de Spiolto Respimat.
Bronchospasme paradoxal
Comme les autres médicaments inhalés, Spiolto Respimat peut causer des bronchospasmes paradoxaux, pouvant mettre en péril la vie du patient. En cas d'apparition d'un bronchospasme paradoxal, Spiolto Respimat doit être arrêté immédiatement et remplacé par un traitement alternatif.
Glaucome à angle étroit, hyperplasie de la prostate, obstruction du col vésical
En raison des propriétés anticholinergiques du tiotropium, Spiolto Respimat doit être utilisé avec prudence chez les patients avec glaucome à angle étroit, hyperplasie de la prostate ou obstruction du col vésical.
Altération de la fonction rénale
Le tiotropium étant principalement éliminé par voie rénale, l'utilisation de Spiolto Respimat chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à sévères (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) doit s'accompagner d'une surveillance étroite des patients (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Symptômes oculaires
Les patients doivent être instruits sur la manière correcte d'utiliser Spiolto Respimat. La solution ou le nuage de pulvérisation ne doit pas entrer en contact avec les yeux. Des douleurs/troubles oculaires, une vision trouble, des halos visuels ou une perception modifiée des couleurs, associés à une rougeur oculaire due à une injection de la conjonctive et un œdème cornéen peuvent être des signes d'un glaucome à angle fermé. En cas d'apparition des symptômes mentionnés dans une combinaison quelconque, un ophtalmologue doit être consulté au plus vite.
Les collyres myotiques sont considérés comme inefficaces.
Effets systémiques
Spiolto Respimat contient un agoniste à action longue des adrénorécepteurs bêta2. Les agonistes à action longue des adrénorécepteurs bêta2 doivent être utilisés avec prudence chez les patients avec des affections cardiovasculaires, en particulier la coronaropathie, les arythmies, la cardiomyopathie hypertrophique obstructive et l'hypertension, chez les patients souffrant de troubles convulsifs ou d'hyperthyroïdie, chez les patients avec allongement connu ou supposé de l'intervalle QT ainsi que chez les patients présentant une sensibilité inhabituelle aux amines sympathomimétiques.
Effets cardiovasculaires
Comme les autres agonistes des adrénorécepteurs bêta2, l'olodatérol peut entraîner chez certains patients des effets cardiovasculaires cliniquement pertinents se manifestant par une augmentation de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle et/ou d'autres symptômes. Si de telles manifestations surviennent, le traitement doit être éventuellement arrêté. En outre, des modifications sur l'ECG ont été observées sous traitement par des agonistes des adrénorécepteurs bêta, p.ex. aplatissement des ondes T et abaissement du segment ST. La pertinence clinique de ces observations est cependant inconnue.
Avant la prescription d'un traitement chronique par un agoniste bêta comme Spiolto Respimat, il faut informer les patients souffrant de BPCO sur les maladies cardiovasculaires secondaires. Il est donc conseillé de réaliser également un examen par ECG avec recherche d'un allongement du QTc.
Au cours des études cliniques, les patients avec infarctus du myocarde ou hospitalisés à cause d'une insuffisance cardiaque l'année précédant le début du traitement ont été exclus.
Hypokaliémie
Les agonistes des adrénorécepteurs bêta2 peuvent, chez certains patients, causer une hypokaliémie marquée pouvant entraîner des effets cardiovasculaires indésirables. La chute de la concentration sérique en potassium est habituellement passagère et ne nécessite pas de supplémentation. Chez les patients avec BPCO sévère, l'hypokaliémie peut être renforcée par l'hypoxie et le traitement secondaire (voir rubrique «Interactions»). Cette situation peut augmenter la tendance aux troubles du rythme cardiaque.
Hyperglycémie
L'inhalation de fortes doses d'agonistes des adrénorécepteurs bêta2 peut conduire à une élévation de la glycémie.
Spiolto Respimat ne doit pas être utilisé avec d'autres agonistes des adrénorécepteurs bêta2 à action longue. Les patients ayant inhalé jusqu'ici régulièrement (p.ex. quatre fois par jour) des agonistes des adrénorécepteurs bêta2 à action brève doivent être informés de la nécessité de n'utiliser ces produits que pour le soulagement des symptômes respiratoires aigus.
Spiolto Respimat ne doit pas être utilisé plus fréquemment qu'une fois par jour.

Interactions

Aucune étude spécifique sur les interactions avec d'autres médicaments n'a été effectuée.
Les informations concernant l'apparition possible d'interactions en cas d'utilisation de Spiolto Respimat sont basées sur la possibilité d'apparition d'interactions en cas d'utilisation de ses deux composants individuels.
Le bromure de tiotropium a été utilisé en concomitance avec d'autres médicaments habituellement utilisés pour le traitement de la BPCO, comme les méthylxanthines ainsi que les corticoïdes administrés par voie orale ou en inhalation, sans signe clinique d'interaction.
L'utilisation au long cours du bromure de tiotropium avec d'autres anticholinergiques n'a pas été étudiée. C'est pourquoi l'utilisation au long cours d'autres anticholinergiques avec Spiolto Respimat n'est pas recommandée.
Adrénergiques
En cas d'utilisation concomitante d'autres produits adrénergiques, les effets secondaires de Spiolto Respimat peuvent être renforcés.
Dérivés de la xanthine, corticoïdes et diurétiques
Un traitement adjuvant par des dérivés de la xanthine, des corticoïdes ou des diurétiques épargneurs de potassium peut conduire à un renforcement de l'effet hypokaliémique des agonistes des adrénorécepteurs (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Bêta-bloquants
Les bloqueurs des bêta-récepteurs peuvent affaiblir ou antagoniser l'effet de l'olodatérol. Dans ce cas, les bêta-bloquants cardiosélectifs peuvent être envisagés, mais ils doivent être utilisés avec prudence.
Inhibiteurs de la MAO et antidépresseurs tricycliques, médicaments allongeant l'intervalle QTc
Les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc peuvent renforcer l'effet de Spiolto Respimat sur le système cardiovasculaire.
Interactions pharmacocinétiques
Au cours d'une étude sur les interactions entre l'olodatérol et le kétoconazole, un inhibiteur double et puissant des CYP et de la Pgp, l'exposition systémique a augmenté d'environ 1,7 fois (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Au cours d'études cliniques sur l'olodatérol menées pendant une durée allant jusqu'à un an avec des doses allant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique recommandée, aucun risque n'a été détecté en termes de sécurité. Aucune adaptation posologique de Spiolto Respimat n'est nécessaire.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les expériences sont très limitées jusqu'ici concernant l'utilisation du tiotropium chez les femmes enceintes. Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'exposition des femmes enceintes à l'olodatérol.
Des études précliniques avec le tiotropium n'ont pas révélé d'indices suggérant des effets néfastes directs ou indirects sur la santé en termes de toxicité sur la reproduction aux doses pertinentes du point de vue clinique.
Au cours des études précliniques, l'olodatérol à une posologie largement supérieure à la dose thérapeutique a montré les effets typiques des agonistes des adrénorécepteurs bêta (voir la rubrique «Données précliniques»).
Par mesure de précaution, l'utilisation de Spiolto Respimat doit être évitée pendant la grossesse.
L'effet inhibiteur des agonistes des adrénorécepteurs bêta comme l'olodatérol (l'un des composants de Spiolto Respimat) sur les contractions utérines doit être pris en compte.
Allaitement
Des données cliniques issues de femmes allaitantes et exposées au tiotropium et/ou à l'olodatérol ne sont pas disponibles.
Au cours d'expérimentations précliniques avec le tiotropium et l'olodatérol, la substance et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait de rattes allaitantes, mais on ne sait pas si le tiotropium et/ou l'olodatérol passent dans le lait maternel humain.
C'est pourquoi Spiolto Respimat ne doit être utilisé chez la femme allaitante que si les bénéfices attendus dépassent le risque possible pour l'enfant.
Fertilité
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet du tiotropium, de l'olodatérol et de l'association des deux composants sur la fertilité. Au cours d'études précliniques avec les substances seules (tiotropium ou olodatérol), aucun effet néfaste n'a été noté sur la fertilité (voir données précliniques).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets du médicament sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été menée.
Toutefois, les patients doivent être informés que des vertiges et une vue trouble ont été rapportés après l'utilisation de Spiolto Respimat. La prudence est donc conseillée lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. En cas d'apparition des symptômes mentionnés, les patients doivent éviter les activités potentiellement dangereuses comme la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le programme de développement clinique de Spiolto Respimat englobe plus de 19'000 patients atteints de BPCO. Parmi ces patients, plus de 5'900 ont reçu une dose de 5 µg de tiotropium et 5 µg d'olodatérol.
Les effets secondaires de Spiolto Respimat ont été identifiés surtout au moyen des données de deux études cliniques au long cours, contrôlées contre des principes actifs en groupes parallèles (52 semaines) et menées auprès de patients avec BPCO. De plus, une autre étude au long cours, contrôlée contre des principes actifs en groupes parallèles (52 semaines) a été menée auprès de patients avec BPCO dans laquelle on a comparé Spiolto Respimat et le tiotropium (étude 9).
À l'issue de l'analyse combinée de ces trois études cliniques au long cours (études 1, 2 et 9), l'incidence globale des effets secondaires a été comparable dans le groupe sous Spiolto Respimat et le groupe sous tiotropium à 5 μg ou sous olodatérol à 5 μg (74,1% et 74,3%). Tous les effets secondaires déjà décrits pour les composants seuls sont également considérés comme des effets secondaires de Spiolto Respimat et sont mentionnés dans la liste ci-dessous.
Dans l'étude 9, à laquelle ont participé plus de 3'900 patients avec BPCO ayant reçu Spiolto Respimat, aucun nouvel effet indésirable n'a été signalé. De plus, le profil de sécurité concordait avec celui des études d'homologation.
En outre, des effets secondaires apparaissant sous Spiolto Respimat, mais pas sous les composants individuels, sont également indiqués.
Les effets secondaires rapportés sous Spiolto Respimat pendant les études cliniques et lors de la surveillance postmarketing sont listés ci-dessous en fonction du système d'organes et de leur fréquence. Les fréquences sont définies comme suit:
Fréquents: ≥1%-<10%; occasionnels; ≥0,1%-<1%; rares: ≥0,01%-<0,1%; très rares: <0,01%; fréquence inconnue: la fréquence exacte ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles issues des rapports spontanés lors de la surveillance postmarketing.
Infections et infestations
Rares: rhinopharyngite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue: déshydratation.
Affections du système nerveux
Occasionnels: vertiges.
Rares: insomnies.
Affections oculaires
Rares: vision trouble.
Fréquence inconnue: glaucome, augmentation de la pression intraoculaire.
Affections cardiaques
Occasionnels: tachycardie.
Rares: tachycardie supraventriculaire, fibrillation auriculaire, palpitations.
Affections vasculaires
Occasionnels: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: toux, dysphonie.
Rares: épistaxis, laryngite, pharyngite, bronchospasme.
Fréquence inconnue: sinusite.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: sécheresse buccale.
Rares: gingivite, candidose oropharyngée, stomatite, constipation.
Fréquence inconnue: occlusion intestinale, y compris iléus paralytique, dysphagie, reflux gastro-œsophagien, glossite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: angio-œdème, urticaire, prurit, réactions d'hypersensibilité (y compris réactions allergiques de type immédiat), éruption cutanée.
Fréquence inconnue: peau sèche, infections cutanées et ulcères cutanés.
Affections musculosquelettiques et systémiques
Rares: dorsalgies1, arthralgie, gonflements articulaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: rétention urinaire (habituellement chez les hommes prédisposés), dysurie, infections urinaires.
1 Effets secondaires survenus sous Spiolto Respimat, mais pas sous les composants individuels
Parmi les effets secondaires mentionnés, nombreux sont ceux qui peuvent être dus aux propriétés anticholinergiques du tiotropium ou aux propriétés bêta-adrénergiques de l'olodatérol (composants de Spiolto Respimat).
Il faut en outre prendre en compte les signes d'autres effets secondaires bêtaadrénergiques qui ne sont pas listés ci-dessus; on compte parmi ces derniers l'arythmie, l'ischémie myocardique, l'angine de poitrine, l'hypotension, les tremblements, les céphalées, la nervosité, les nausées, les crampes musculaires, l'épuisement, la sensation de malaise, l'hypokaliémie, l'hyperglycémie et l'acidose métabolique.
La déclaration des effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
À fortes doses, le tiotropium peut conduire à des signes et symptômes anticholinergiques.
Après l'administration d'une solution à inhaler à une dose allant jusqu'à 40 µg de tiotropium pendant 14 jours à des sujets sains, aucun effet secondaire pertinent dont l'incidence dépassait celle de la sécheresse dose-dépendante (10-40 μg par jour) de la bouche, de la gorge et du nez n'a été observé, à part une réduction claire du flux salivaire à partir du 7e jour.
Au cours de six études au long cours menées auprès de patients avec BPCO, aucun effet indésirable significatif n'a été noté à une dose journalière de 10 μg de tiotropium en solution à inhaler pendant 4 à 48 semaines.
Un surdosage de l'olodatérol entraîne vraisemblablement des symptômes typiques des agonistes des adrénorécepteurs bêta2 comme l'ischémie myocardique, l'hypertension ou l'hypotension, la tachycardie, les arythmies, les palpitations, les vertiges, la nervosité, l'insomnie, les états anxieux, les céphalées, les tremblements, la sécheresse buccale, les crampes musculaires, les nausées, l'épuisement, la sensation de malaise, l'hypokaliémie, l'hyperglycémie et l'acidose métabolique.
Traitement
Le traitement par Spiolto Respimat doit être arrêté. Un traitement symptomatique de soutien est indiqué ainsi que, dans les cas graves, une hospitalisation. L'administration de bêtabloquants cardiosélectifs peut être envisagée, mais avec une prudence extrême car les bêtabloquants peuvent induire des bronchospasmes.

Propriétés/Effets

Code ATC
R03AL06
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
Spiolto Respimat:
Le tiotropium, un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques à action longue, et l'olodatérol, un agoniste bêta2 à action longue, sont utilisés ensemble dans l'inhalateur Spiolto Respimat. Ces deux principes actifs conduisent à une bronchodilatation additive en raison de leurs mécanismes d'action et récepteurs cibles différents dans les poumons.
Tiotropium: Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques à action longue (LAMA), souvent considéré en médecine clinique comme un anticholinergique et montrant la même affinité pour les récepteurs muscariniques de sous-types M1 à M5. Dans les voies respiratoires, l'inhibition des récepteurs M3 dans la musculature lisse conduit à une relaxation. Le caractère compétitif et réversible de l'antagonisme a été prouvé sur les récepteurs humains et animaux ainsi que sur des préparations d'organes isolés. Au cours d'études précliniques in vitro et in vivo, l'effet bronchoprotecteur a été dose-dépendant et a persisté plus de 24 heures. La longue durée d'action est probablement due à la dissociation très lente des récepteurs M3. La demi-vie de la dissociation est significativement plus longue que pour l'ipratropium. En tant qu'anticholinergique N-quaternaire, le tiotropium est, en inhalation, un (broncho-) sélectif topique et montre une fenêtre thérapeutique suffisante avant d'induire des effets anticholinergiques systémiques. La dissociation du récepteur M2 est plus rapide que celle du récepteur M3, ce qui se manifeste au niveau fonctionnel au cours des études in vitro par une sélectivité contrôlée cinétiquement envers M3 par rapport à M2.
La puissance élevée et la lente dissociation des récepteurs est cliniquement corrélée à une bronchodilatation significative et de longue durée d'action chez les patients avec BPCO.
Pour la bronchodilatation, il s'agit en premier lieu d'une action locale (dans les voies respiratoires) et non systémique.
Olodatérol: Montre une forte affinité et une sélectivité élevée pour les adrénorécepteurs bêta2 humains. Des études in vitro ont montré que l'olodatérol induit un effet agoniste 241 fois plus fort sur les adrénorécepteurs bêta2 que sur les adrénorécepteurs bêta1 et un effet agoniste 2 299 fois plus élevé que sur les adrénorécepteurs bêta3. Les effets pharmacologiques de ce principe actif sont basés sur la liaison et l'activation des adrénorécepteurs bêta2 après administration topique par inhalation.
L'activation de ces récepteurs dans les voies respiratoires conduit à une stimulation de l'adénylate cyclase intracellulaire, une enzyme impliquée dans la synthèse de l'adénosine-3',5'-monophosphate cyclique (cAMP). Une augmentation de la concentration en cAMP induit une bronchodilatation via une relaxation de la musculature lisse des voies respiratoires.
L'olodatérol présente le profil préclinique d'un agoniste sélectif des adrénorécepteurs bêta2 (LABA) à action longue, effet rapide et durée d'action d'au moins 24 heures.
Les adrénorécepteurs bêta sont classés en trois sous-types: les adrénorécepteurs bêta1 sont exprimés principalement dans la musculature cardiaque, les adrénorécepteurs bêta2 principalement dans la musculature lisse des voies respiratoires et les adrénorécepteurs bêta3 dans les tissus adipeux. Les bêta2-agonistes conduisent à une bronchodilatation. Les adrénorécepteurs bêta2 sont les principaux récepteurs adrénergiques dans la musculature lisse des voies respiratoires, mais on les trouve également sur d'autres cellules comme l'épithélium pulmonaire, les cellules endothéliales et dans le cœur. La fonction exacte des récepteurs bêta2 dans le cœur est inconnue, mais leur présence laisse supposer que même les agonistes hautement sélectifs des adrénorécepteurs bêta2 pourraient induire des effets cardiaques.
Efficacité clinique
Effet sur l'électrophysiologie cardiaque
Tiotropium: L'effet du tiotropium en poudre pour inhalation sur l'intervalle QT a été examiné au cours d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo et principes actifs avec cross-over et menée auprès de 53 sujets sains. Les patients ont reçu pendant 12 jours du tiotropium en poudre pour inhalation à 18 μg et 54 μg (trois fois la dose recommandée) ou un placebo. Les examens par ECG ont été menés au début de l'étude et aux intervalles d'administration après la première et la dernière dose du médicament à l'étude. Le tiotropium en poudre pour inhalation à 18 ou à 54 μg a conduit, par rapport au placebo, à une modification moyenne maximale de l'intervalle QTc spécifique à l'étude de 3,2 ms et 0,8 ms, respectivement, par rapport à la valeur initiale. Une nouvelle augmentation de l'intervalle QTc >500 ms ou une modification de l'intervalle QTc ≥60 ms par rapport à la valeur initiale n'ont été notées chez aucun sujet.
Olodatérol: L'effet de l'olodatérol sur l'intervalle QT/QTc visible sur l'ECG a été examiné au cours d'une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo et principe actif (moxifloxacine), menée auprès de 24 sujets masculins et féminins sains. L'olodatérol à des doses uniques de 10, 20, 30 et 50 μg a conduit, par rapport au placebo et pendant une période située entre 20 minutes et 2 heures après l'administration, à une augmentation dose-dépendante de la modification moyenne de l'intervalle QT de 1,6 ms (10 μg d'olodatérol) à 6,5 ms (50 μg d'olodatérol) par rapport à la valeur initiale. La limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 90% a été inférieure à 10 ms à toutes les doses.
L'effet de 5 μg et de 10 μg d'olodatérol sur la fréquence cardiaque et le rythme cardiaque a été examiné dans le cadre d'une étude de phase III contrôlée contre placebo de 48 semaines sur la base d'un ECG continu pendant 24 heures (ECG de longue durée) dans un sous-groupe de 772 patients. Aucune tendance ou schéma dose-dépendant(e) ou temporel(le) n'a été observé(e) concernant l'intensité des modifications moyennes de la fréquence cardiaque ou des extrasystoles. Les modifications de l'extrasystole entre la valeur initiale et la fin du traitement n'ont pas permis de mettre en évidence des différences pertinentes entre 5 μg ou 10 μg d'olodatérol et le placebo.
Spiolto Respimat
Au cours de deux études en double aveugle et randomisées de 52 semaines avec Spiolto Respimat auxquelles 5 162 patients avec BPCO ont participé, des examens par ECG ont été menés après administration aux jours 1, 85, 169 et 365. Au cours de l'analyse combinée du nombre de patients présentant des modifications de l'intervalle QT corrigées en fonction des valeurs initiales >30 ms selon Bazett (QTcB) et Fredericia (QTcF), les corrections de la fréquence cardiaque au niveau de l'intervalle QT dans le cadre des examens réalisés ont été de 4,9-6,4% (QTcB) et 3,3-4,7% (QTcF) dans le groupe sous Spiolto Respimat contre 5,0-6,0% (QTcB) et 3,4-4,4% (QTcF) pour l'olodatérol à 5 μg ainsi que 5,3-6,5% (QTcB) et 3,0-4,7% (QTcF) pour le tiotropium à 5 μg.
Efficacité clinique et sécurité
Le programme de développement clinique de phase III de Spiolto Respimat comprenait trois études randomisées en double aveugle:
(i) Deux études répliquées, contrôlées contre placebo et en groupes parallèles menées pendant 52 semaines pour comparer Spiolto Respimat avec le tiotropium à 5 μg et l'olodatérol à 5 μg (1 029 patients ont reçu Spiolto Respimat) [études 1 et 2]
(ii) Une étude en crossover de 6 semaines sur la comparaison de Spiolto Respimat avec le tiotropium à 5 μg, l'olodatérol à 5 μg et un placebo (139 patients ont reçu Spiolto Respimat) [étude 3]
Au cours de ces études, les substances de comparaison tiotropium 5 μg et olodatérol 5 μg ainsi que le placebo ont été administrés avec l'inhalateur Respimat.
La fonction pulmonaire a été examinée au cours de toutes les études (volume expiré en 1 seconde, VEMS). Au cours des études de 52 semaines, la fonction pulmonaire a été mesurée 3 heures après administration (dans un sous-groupe de patients: 12 heures après administration) ainsi que 23-24 heures après administration; les critères d'évaluation primaire de l'efficacité sur la fonction pulmonaire ont été la modification de l'ASC0-3h du VEMS par rapport à la valeur initiale avant le début du traitement (réponse) ainsi que la modification de la valeur minimale du VEMS après 24 semaines par rapport à la valeur initiale avant le début du traitement. Au cours de l'étude de 6 semaines, la fonction pulmonaire a été mesurée jusqu'à 12 semaines après l'administration et 22-24 heures après l'administration; le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était l'ASC0-24h du VEMS après 6 semaines. Au cours des études de 52 semaines, le St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) a été utilisé pour mesurer la qualité de vie en relation avec la santé (critère primaire) ainsi que le Mahler Transition Dyspnea Index (TDI) pour mesurer la dyspnée (critère secondaire important).
Au cours du programme de phase III, des patients âgés d'au moins 40 ans, souffrant d'une BPCO cliniquement diagnostiquée, présentant une anamnèse de tabagisme de plus de 10 paquets-années et une altération modérée à sévère de la fonction pulmonaire (VEMS après dilatation bronchique <80% de la valeur théorique [stades GOLD II-IV; rapport VEMS/CVF après dilatation bronchique <70%]) ont été recrutés.
Caractéristiques des patients
La majorité des 5 162 patients recrutés pour les études globales de 52 semaines (études 1 et 2) étaient de sexe masculin (73%), «blancs» (71%) ou «asiatiques» (25%) et âgés de 64 ans en moyenne. Le VEMS postbronchodilatation moyen a été de 1,37 l (GOLD II [50%], GOLD III [39%], GOLD IV [11%]). La capacité de réponse moyenne aux agonistes bêta2 était de 16,6% de la valeur initiale (0,171 l). En traitement d'appoint, tous les médicaments respiratoires (p.ex. corticoïdes en inhalation [47%] et xanthine [10%]) étaient autorisés.
L'étude de 6 semaines (étude 3) a été menée en Europe et en Amérique du Nord. Les 219 patients recrutés étaient pour la plupart de sexe masculin (59%), «blancs» (99%) et âgés de 61,1 ans en moyenne. Le VEMS postbronchodilatation moyen a été de 1,55 l (GOLD II [64%], GOLD III [34%], GOLD IV [2%]). La capacité de réponse moyenne aux agonistes bêta2 était de 15,9% de la valeur initiale (0,193 l). En traitement adjuvant, tous les médicaments respiratoires (p.ex. corticoïdes en inhalation [41%] et xanthine [4%]) étaient autorisés.
Fonction pulmonaire
Au cours des études de 52 semaines, Spiolto Respimat (une fois par jour le matin) a induit dans les 5 minutes qui suivent la première dose une amélioration nette de la fonction pulmonaire (augmentation moyenne du VEMS de 0,137 l) par rapport au tiotropium à 5 μg (0,058 l, p <0,0001) et l'olodatérol à 5 μg (0,125 l, p = 0,16). Dans les deux études, une amélioration significative de l'ASC0-3h du VEMS et de la valeur minimale du VEMS après 24 semaines (critères primaires de la fonction pulmonaire) a été notée sous Spiolto Respimat par rapport au tiotropium à 5 μg et l'olodatérol à 5 μg (tableau 1).
Tableau 1: Différences au niveau des valeurs de l'ASC0-3h du VEMS et des valeurs minimales du VEMS entre Spiolto Respimat et le tiotropium à 5 μg et l'olodatérol à 5 μg après 24 semaines (études 1 et 2).

Valeurs initiales du VEMS avant le début du traitement: étude 1 = 1,16 l;
étude 2 = 1,15 l;
p ≤0,0001 pour toutes les comparaisons
L'effet bronchodilatateur de Spiolto Respimat, supérieur à celui du tiotropium à 5 μg et de l'olodatérol à 5 μg, a persisté pendant toute la durée de la phase de traitement de 52 semaines. En outre, par rapport au tiotropium à 5 μg et à l'olodatérol à 5 μg, Spiolto Respimat a permis une amélioration du débit expiratoire de pointe (DEP) le matin et le soir, calculé à partir des mesures quotidiennes des patients.
Dans le sous-groupe de patients chez lesquels une mesure élargie de la fonction pulmonaire avait été effectuée jusqu'à 12 heures après l'administration, Spiolto Respimat a montré un effet significativement plus important sur le VEMS que le tiotropium 5 μg et l'olodatérol 5 μg pendant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24 heures (figure 1, tableau 2).
Figure 1: Profil du VEMS sous Spiolto Respimat, tiotropium 5 μg et olodatérol 5 μg pendant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24 h après 24 semaines (sous-groupe issu des études 1 et 2 avec PFT de 12 h; données combinées)

Tableau 2: Différences au niveau du VEMS entre Spiolto Respimat, le tiotropium à 5 μg et l'olodatérol à 5 μg pendant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24 h après 24 semaines (sous-groupe issu des études 1 et 2 avec PFT de 12 h; données combinées)

Valeurs initiales du VEMS avant le début du traitement = 1,17 lp<0,0001 pour toutes les comparaisons
Au cours de l'étude de 6 semaines, Spiolto Respimat a montré un effet significativement plus fort sur le VEMS que le tiotropium à 5 μg, l'olodatérol à 5 μg et le placebo (figure 2, tableau 3) pendant tout l'intervalle d'administration.
Figure 2: Profil du VEMS sous Spiolto Respimat, tiotropium 5 μg, olodatérol 5 μg et placebo pendant l'ensemble d'un intervalle d'administration de 24 h après 6 semaines (étude 3)

Tableau 3: Différences au niveau du VEMS sous Spiolto Respimat, tiotropium 5 μg, olodatérol 5 μg et placebo pendant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24 h après 6 semaines (étude 3)

Valeurs initiales du VEMS avant le début du traitement = 1,30 l
1 Critère d'évaluation primaire
p <0,0001 pour toutes les comparaisons
Qualité de vie en relation avec la santé
Après 24 semaines, le score SGRQ global moyen sous Spiolto Respimat était significativement amélioré par rapport au tiotropium 5 μg et l'olodatérol 5 μg (tableau 4) et les améliorations ont été notées dans tous les domaines du SGRQ. Le nombre de patients avec une amélioration cliniquement pertinente du score SGRQ global (plus petite différence cliniquement pertinente [MCID], définie comme la diminution d'au moins 4 unités par rapport à la valeur initiale) a été plus important sous Spiolto Respimat que sous tiotropium 5 μg (57,5% contre 48,7%, p=0,0001) ou sous olodatérol 5 μg (57,5% contre 44,8%, p <0,0001).
Tableau 4: SGRQ (scores globaux et par domaine) après 24 semaines de traitement
(étude 1 [TOnado™] et étude 2 [TOnado™ 2)

Dans deux études cliniques supplémentaires de 12 semaines contrôlées contre placebo (étude 7 [OTEMTO™ 1] et étude 8 [OTEMTO™ 2]), en outre, le score global SGRQ au bout de 12 semaines, qui mesure la qualité de vie en termes de santé, a été inclus comme critère d'évaluation primaire.
Dans les études de 12 semaines, Spiolto Respimat a provoqué, par rapport au placebo, à la semaine 12, une amélioration du score global SGRQ moyen (critère d'évaluation primaire) de −4,9 (IC à 95%: −6,9, −2,9; p <0,0001) resp. −4,6 (IC à 95%: −6,5, −2,6; p <0,0001). Dans une analyse auxiliaire en pool des études de 12 semaines, le pourcentage de patients affichant une amélioration cliniquement significative du score global SGRQ (définie comme un recul d'au moins 4 unités par rapport à la valeur initiale) à la semaine 12 était plus élevé, dans le groupe traité par Spiolto Respimat (52%), que dans le groupe traité par le tiotropium 5 microgrammes (41%; Odds Ratio: 1,56 (IC à 95%: 1,17, 2,07), p = 0,0022) et le groupe placebo (32%; Odds Ratio: 2,35 (IC à 95%: 1,75, 3,16), p <0,0001).
Dyspnée
Après 24 semaines, le TDI Focal Score moyen était significativement amélioré sous Spiolto Respimat par rapport au tiotropium 5 μg et à l'olodatérol 5 μg (tableau 5). Le nombre de patients montrant une amélioration cliniquement pertinente du TDI Focal Score (MCID, définie comme une amélioration d'au moins un point) a été plus élevé sous Spiolto Respimat que sous tiotropium 5 μg (54,9% contre 50,6%, p = 0,0546) ou sous olodatérol 5 μg (54,9% contre 48,2%, p = 0,0026).
Tableau 5: TDI Focal Score après 24 semaines de traitement
(étude 1 [TOnado™] et étude 2 [TOnado™ 2)

Utilisation de la médication d'urgence
Les patients traités par Spiolto Respimat ont utilisé moins de salbutamol en médication d'urgence (pendant la nuit et la journée) que ceux traités par le tiotropium 5 μg ou l'olodatérol 5 μg.
PGR (Patient Global Rating)
Les patients traités par Spiolto Respimat ont perçu une amélioration plus nette de leur maladie respiratoire que les patients sous tiotropium 5 μg ou olodatérol 5 μg ou le placebo, comme le montrent les résultats sur l'échelle PGR (Patient Global Rating).
Exacerbations
Aucune réduction statistiquement significative du risque d'exacerbation de la BPCO n'a été mise en évidence par rapport au tiotropium 5 μg. Dans le jeu de données combinées des études pivots de 52 semaines, la proportion de patients avec une exacerbation modérée à sévère de la BPCO est de 27,7% sous Spiolto Respimat et de 28,8% sous tiotropium 5 μg. Cette étude n'était pas conçue spécialement pour appréhender les effets du traitement sur les exacerbations de la BPCO.
Dans l'étude 9, on a observé un taux annuel numériquement inférieur d'exacerbations modérées à sévères de la BPCO chez les patients atteints de BPCO sévère à très sévère sous Spiolto Respimat, comparativement au tiotropium à 5 µg seul (0,90 contre 0,97). La différence n'était toutefois pas statistiquement significative.
Capacité inspiratoire, troubles respiratoires et endurance physique
L'effet de Spiolto Respimat sur la capacité inspiratoire, les troubles respiratoires et l'endurance physique limitée par les symptômes a été examiné au cours de trois études randomisées, en double aveugle et menées auprès de patients avec BPCO:
(i) Deux études répliquées de 6 semaines en cross-over visant à comparer Spiolto Respimat au le tiotropium 5 μg, à l'olodatérol 5 μg et à un placebo sous effort constant sur vélo ergométrique (450 patients ont reçu Spiolto Respimat) [études 4 et 5]
(ii) Une étude de 12 semaines en groupes parallèles visant à comparer Spiolto Respimat à un placebo sous effort constant sur vélo ergométrique (139 patients ont reçu Spiolto Respimat) et tapis roulant ergométrique (sous-groupe de patients) [étude 6]
Spiolto Respimat a significativement amélioré la capacité inspiratoire par rapport au tiotropium 5 μg, à l'olodatérol 5 μg et au placebo après 6 semaines (études 4 et 5; tableau 6) ainsi qu'au placebo après 12 semaines (0,234 l, p <0,0001; étude 6).
Tableau 6: Différence au niveau de la capacité inspiratoire au repos (IC) (l) sous Spiolto Respimat par rapport au tiotropium 5 μg, à l'olodatérol 5 μg et au placebo après 6 semaines (études 4 et 5)

1 Valeur initiale avant le début du traitement: 2,53 l
2 Valeur initiale avant le début du traitement: 2,59 l
Au cours des études 4 et 5, Spiolto Respimat a prolongé l'endurance sous effort constant sur vélo ergométrique de 20,9% et de 13% par rapport au placebo (tableau 7). Au cours de l'étude 6, Spiolto Respimat a prolongé l'endurance sous effort constant sur vélo ergométrique de 12,6% après la première dose (dans un sous-groupe de patients), de 22,9% après 6 semaines et de 13,8% après 12 semaines par rapport au placebo ainsi que l'endurance sous effort constant sur tapis roulant ergométrique (dans un sous-groupe de patients) de 20,6% après 6 semaines et de 20,9% après 12 semaines par rapport au placebo (tableau 8).
Tableau 7: Moyenne géométrique de la durée de l'endurance (s) sous effort constant sur vélo ergométrique pour Spiolto Respimat par rapport au placebo après 6 semaines (études 4 et 5).

1 Valeur initiale avant le début du traitement: 460,0 s
2 Valeur initiale avant le début du traitement: 434,3 s
Tableau 8: Moyenne géométrique de la durée de l'endurance (s) sous effort constant sur vélo ergométrique ou tapis roulant ergométrique pour Spiolto Respimat par rapport au placebo après 12 semaines (étude 6).

1 Valeur initiale avant le début du traitement: 443,0 s
2 Critère d'évaluation primaire
3 Valeur initiale avant le début du traitement: 311,2 s
4 Critère d'évaluation secondaire important

Pharmacocinétique

En cas d'inhalation simultanée de tiotropium et d'olodatérol, les paramètres pharmacocinétiques de chaque principe actif ont été comparables avec les valeurs obtenues lors de l'inhalation séparée.
Le tiotropium et l'olodatérol montrent une pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle thérapeutique. En cas d'inhalation quotidienne unique répétée, la concentration plasmatique du tiotropium atteint l'état d'équilibre au jour 7. En cas d'inhalation quotidienne unique répétée, la concentration plasmatique de l'olodatérol atteint l'état d'équilibre après 8 jours. L'accumulation a été augmentée de 1,8 fois par rapport à une dose unique.
Absorption
Tiotropium: Les données obtenues chez les sujets jeunes et sains sur l'élimination dans les urines laissent penser qu'environ 33% de la dose absorbée via l'inhalateur Respimat parviennent dans la circulation systémique. Les solutions administrées oralement montrent une biodisponibilité absolue de 2-3%. La concentration plasmatique maximale du tiotropium est mesurée 5-7 minutes après l'inhalation via Respimat.
Les données de comparaison sur l'exposition systémique au tiotropium après l'inhalation via Respimat ou HandiHaler® ont donné des résultats contradictoires et ne permettent donc que des conclusions partielles: chez des patients avec BPCO, des concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre de 10,5 pg/ml ont été observées après l'inhalation de deux pulvérisations par Respimat (5 µg au total) et ont diminué rapidement selon un modèle multicompartimental. La concentration plasmatique minimale à l'état d'équilibre a été de 1,60 pg/ml. Après l'inhalation via HandiHaler® (18 µg), la concentration plasmatique maximale de tiotropium à l'état d'équilibre a été de 12,9 pg/ml et la concentration plasmatique minimale de 1,71 pg/ml.
Ces données d'exposition au tiotropium mesurées au cours d'une étude de bioéquivalence plus actuelle indiquent une exposition plus faible après l'inhalation via l'inhalateur Respimat qu'après une inhalation avec HandiHaler, alors que des études antérieures indiquent une exposition plus élevée (étude 205.249: sans correction pour les limites de détection, exposition de 35% plus élevée pour Respimat sur la base de la concentration maximale mesurée à l'état d'équilibre [C0.167,ss] et élimination urinaire de 31% plus élevée [Ae0-12,ss]; étude 205.250: C0.167,ss 18% plus élevée et Ae0-12,ss 17% plus élevée).
Olodatérol: Chez des sujets sains, la biodisponibilité absolue de l'olodatérol après inhalation a été estimée à environ 30% et la biodisponibilité absolue après administration sous forme de solution buvable a été inférieure à 1%. La concentration plasmatique maximale de l'olodatérol est normalement atteinte dans les 10 à 20 minutes après inhalation via Respimat.
Distribution
Tiotropium: Lié à 72% aux protéines plasmatiques et présente un volume de distribution de 32 l/kg. Des études menées chez le rat ont montré que le tiotropium ne passait pas la barrière hémato-encéphalique dans des proportions pertinentes.
Olodatérol: Lié à environ 60% aux protéines plasmatiques et présente un volume de distribution de 1110 l.
Métabolisme
Tiotropium: La métabolisation est faible, comme l'indique une élimination sous forme inchangée dans les urines de 74% de la dose intraveineuse. L'ester tiotropium est clivé par voie non enzymatique en alcool et en acide (N méthylscopine et acide dithiénylglycolique) qui ne se lient pas au récepteur muscarinique.
Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains et des hépatocytes humains indiquent qu'une autre partie du principe actif (<20% de la dose après administration intraveineuse) est métabolisée par oxydation par les isozymes à cytochrome P450 CYP2D6 et CYP3A4, suivie d'une conjugaison avec le glutathion pour donner différents métabolites de phase II.
Olodatérol: Largement métabolisé par glucurono-conjugaison directe et O-déméthylation du groupe méthoxy, suivies d'une conjugaison. Parmi les six métabolites connus, seul le produit de déméthylation non conjugué (SOM 1522) se lie aux récepteurs bêta2; ce métabolite n'est néanmoins pas détectable dans le plasma après inhalation de longue durée de la dose thérapeutique recommandée ou d'une dose 4 fois supérieure. Les isozymes à cytochrome P450 CYP2C9 et CYP2C8 sont impliqués dans la O-déméthylation de l'olodatérol et le CYP3A4 ne joue aucun rôle. Il a été prouvé que les isoformes UGT2B7, UGT1A1, UGT1A7 et UGT1A9 de l'uridine diphosphate gycosyltransférase sont impliquées dans la formation des glucuronides d'olodatérol.
Élimination
Tiotropium: Après administration intraveineuse, le tiotropium est éliminé dans les urines, principalement sous forme inchangée (74%). La clairance globale chez les sujets jeunes est de 880 ml/min. Chez les patients avec BPCO, l'élimination dans les urines après inhalation jusqu'à l'état d'équilibre est égale à 18,6% de la dose; le reste, composé principalement de la substance non résorbée par les intestins, est éliminé dans les selles. La clairance rénale du tiotropium est supérieure au débit de filtration glomérulaire, ce qui indique une élimination active dans les urines. La demi-vie effective du tiotropium après inhalation se situe entre 27 et 45 heures chez les patients avec BPCO.
Olodatérol: La clairance globale de l'olodatérol chez les sujets sains est de 872 ml/min et la clairance rénale est de 173 ml/min. La demi-vie terminale après administration intraveineuse est de 22 heures. Après inhalation, la demi-vie terminale est de 45 heures, ce qui indique que dans ce cas, des processus d'absorption et d'élimination jouent un rôle.
Après administration intraveineuse d'olodatérol marqué au C14, 38% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les urines et 53% dans les selles. Après administration intraveineuse, la proportion d'olodatérol inchangé détectée dans les urines a été de 19%. Après administration orale, seulement 9% de la radioactivité ont été détectés dans les urines et la quantité principale (84%) a été retrouvée dans les selles. Plus de 90% de la dose ont été éliminés dans les 6 jours après administration intraveineuse et dans les 5 jours après administration orale. Après inhalation, l'élimination de l'olodatérol sous forme inchangée dans les urines dans l'intervalle d'administration chez les sujets sains à l'état d'équilibre a été de 5-7% de la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Tiotropium: Comme attendu avec tous les médicaments éliminés principalement par voie rénale, un âge avancé a été associé à une diminution de la clairance rénale du tiotropium (de 347 ml/min chez les patients avec BPCO <65 ans jusqu'à 275 ml/min chez les patients avec BPCO ≥65 ans). Ce phénomène n'a pas conduit à une augmentation correspondante de l'ASC0-6,ss ou de la Cmax,ss.
Olodatérol: Une méta-analyse pharmacocinétique des données issues de 2 études cliniques contrôlées menées auprès de 405 patients avec BPCO et 296 patients avec asthme a montré qu'un ajustement de la dose en fonction des effets de l'âge, du sexe et du poids corporel sur l'exposition systémique à l'olodatérol n'est pas nécessaire.
Une comparaison des données pharmacocinétiques intra-études et inter-études sur l'olodatérol a montré une tendance à une exposition systémique plus élevée chez les Japonais et les autres populations asiatiques que chez les Caucasiens.
Au cours d'études cliniques sur l'olodatérol d'une durée allant jusqu'à un an, au cours desquelles des Caucasiens et des Asiatiques ont reçu des doses d'olodatérol allant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique recommandée, des problèmes relatifs à la sécurité n'ont pas été constatés.
Troubles de la fonction hépatique
Tiotropium: Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, aucune influence sur la pharmacocinétique du tiotropium n'est à craindre. Le tiotropium est principalement éliminé par voie rénale (74% chez les sujets jeunes et sains) et dégradé en produits pharmacologiquement inactifs via un clivage simple et non enzymatique de l'ester.
Olodatérol: Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés, l'exposition systémique à l'olodatérol n'a pas été modifiée. Les effets des troubles de la fonction hépatique sévères sur l'exposition systémique à l'olodatérol n'ont pas été étudiés.
Interactions avec l'olodatérol:
Des études sur les interactions ont été menées avec le fluconazole comme exemple d'un inhibiteur de CYP2C9 et le kétoconazole en tant qu'inhibiteur puissant de la Pgp et des CYP.
Fluconazole: Lors de l'administration concomitante de 400 mg de fluconazole une fois par jour pendant 14 jours, aucun effet pertinent sur l'exposition systémique à l'olodatérol n'a été constaté.
Kétoconazole: Lors de l'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole une fois par jour pendant 14 jours, la Cmax de l'olodatérol a été augmentée de 66% et l'ASC0-1 de 68%.
Troubles de la fonction rénale
Tiotropium: Chez les patients avec BPCO et présentant des troubles de la fonction rénale légers (ClCr 50 - 80 ml/min), l'inhalation unique de tiotropium jusqu'à l'état d'équilibre a conduit à une légère augmentation de l'ASC0,ss (augmentation entre 1,8% et 30%) par rapport aux patients avec une fonction rénale normale (ClCr >80 ml/min). Un phénomène similaire a été observé pour la Cmax,ss. Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à sévères (ClCr <50 ml/min), l'exposition globale après administration intraveineuse de tiotropium a été deux fois plus élevée que celle notée chez les patients avec une fonction rénale normale (augmentation de l'ASC0-4h de 82% et de la Cmax de 52%). Ce phénomène a été confirmé par des mesures après inhalation de la poudre sèche.
Olodatérol: Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (ClCr <30 ml/min), l'exposition systémique à l'olodatérol a été augmentée en moyenne de 1,4 fois. Au vu des données de sécurité concernant le traitement par olodatérol issues des études cliniques d'une durée allant jusqu'à un an avec des doses allant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ce degré d'augmentation de l'exposition ne pose pas de problème de sécurité.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration unique
Au cours des études menées sur l'association tiotropium + olodatérol chez la souris et le rat examinant la toxicité après inhalation unique des principes actifs en trois proportions différentes, une faible toxicité aiguë a été constatée. Chez la souris, la dose létale approximative (ALD) a été de 34,8 + 36,6 mg/kg pour le tiotropium+olodatérol dans une proportion de 1:1. Chez le rat, aucune mortalité n'a été enregistrée, c'est pourquoi l'ALD a été de >17,9+18,8 mg/kg pour le tiotropium/olodatérol dans une proportion de 1:1.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Des études ont été menées chez le rat (jusqu'à 4 semaines) et le chien (jusqu'à 13 semaines) pour étudier la toxicité de l'inhalation répétée de l'association tiotropium + olodatérol dans des proportions variées. Au cours des études de 13 semaines chez le chien, l'évolution du poids corporel, les signes cliniques, les modifications cardiovasculaires et les activités enzymatiques correspondantes ainsi que les observations pathologiques au niveau macroscopique et microscopique ont été caractéristiques des effets bêta2-agonistes et anticholinergiques. Au cours des études de toxicité de 13 semaines dans une proportion de 1:1 pour le tiotropium/olodatérol, la NOAEL a été de 14+16 μg/kg/jour.
Génotoxicité
Les études sur la mutagénicité in vitro des principes actifs individuels (tiotropium et olodatérol) n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique. Au cours d'un test in vivo de micronoyau sur moelle osseuse de rat, l'association tiotropium + olodatérol n'a pas entraîné d'effet génotoxique après inhalation de doses allant jusqu'à 2266 + 2174 μg/kg/jour pendant 4 semaines (rapport de doses 1:1).
Carcinogénicité
Aucune étude sur la carcinogénicité de l'association n'a été menée.
Tiotropium: Il n'a montré aucun potentiel carcinogène au cours des études correspondantes chez le rat et la souris.
Olodatérol: Le traitement à vie chez le rat a induit des léiomyomes mésovariens, spécifiques de la classe et des rongeurs, à des expositions correspondant environ à 2235 ou 715 fois l'exposition à la dose de 5 μg (exposition systémique). Le traitement à vie chez la souris a induit des tumeurs dans la musculature utérine lisse (léiomyomes, léiomyosarcomes) ainsi que des hyperplasies focales du stroma et des cordons sexuels et des hyperplasies lutéales focales dans les ovaires, à des expositions correspondant environ à 477 à 3596 fois l'exposition à une dose de 5 μg (exposition systémique). Ces phénomènes sont également considérés comme des effets de classe chez les rongeurs après administrations répétées. Les deux études ne laissent pas craindre de risque particulier au niveau de la carcinogénicité et de la toxicité chronique chez l'être humain suite à l'exposition à l'olodatérol.
Au cours du test in vivo des micronoyaux sur moelle osseuse de rat après inhalation (jusqu'à env. 1092 fois la dose de 5 μg selon l'ASC(0-24h)) et du test in vitro de mutagénicité (test de Ames, test sur les cellules de lymphome murin), aucun effet génotoxique n'a été noté pour l'olodatérol, même à très hautes doses. Chez le rat, après l'administration intraveineuse de doses correspondant au moins à 5 500 fois la dose de 5 μg (selon l'ASC(0-24h)), une augmentation des micronoyaux a été constatée, effet éventuellement dû à une érythropoïèse médicamenteuse (compensatoire).

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
L'inhalateur Spiolto Respimat doit être jeté au plus tard trois mois après la première utilisation.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver à une température au-dessus de 30 °C.
Ne pas congeler.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Voir les instructions d'utilisation de l'inhalateur Respimat réutilisable jointes à l'emballage.

Numéro d’autorisation

67352 (Swissmedic).

Présentation

Emballage individuel: 1 inhalateur Respimat réutilisable et 1 cartouche de 60 bouffées (30 doses thérapeutiques) (B)
Emballage triple: 1 inhalateur Respimat réutilisable et 3 cartouches de 60 bouffées (90 doses thérapeutiques) (B)

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle.

Mise à jour de l’information

Mai 2021