Propriétés/Effets

Code ATC
R03AL06
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
Spiolto Respimat:
Le tiotropium, un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques à action longue, et l'olodatérol, un agoniste bêta2 à action longue, sont utilisés ensemble dans l'inhalateur Spiolto Respimat. Ces deux principes actifs conduisent à une bronchodilatation additive en raison de leurs mécanismes d'action et récepteurs cibles différents dans les poumons.
Tiotropium: Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques à action longue (LAMA), souvent considéré en médecine clinique comme un anticholinergique et montrant la même affinité pour les récepteurs muscariniques de sous-types M1 à M5. Dans les voies respiratoires, l'inhibition des récepteurs M3 dans la musculature lisse conduit à une relaxation. Le caractère compétitif et réversible de l'antagonisme a été prouvé sur les récepteurs humains et animaux ainsi que sur des préparations d'organes isolés. Au cours d'études précliniques in vitro et in vivo, l'effet bronchoprotecteur a été dose-dépendant et a persisté plus de 24 heures. La longue durée d'action est probablement due à la dissociation très lente des récepteurs M3. La demi-vie de la dissociation est significativement plus longue que pour l'ipratropium. En tant qu'anticholinergique N-quaternaire, le tiotropium est, en inhalation, un (broncho-) sélectif topique et montre une fenêtre thérapeutique suffisante avant d'induire des effets anticholinergiques systémiques. La dissociation du récepteur M2 est plus rapide que celle du récepteur M3, ce qui se manifeste au niveau fonctionnel au cours des études in vitro par une sélectivité contrôlée cinétiquement envers M3 par rapport à M2.
La puissance élevée et la lente dissociation des récepteurs est cliniquement corrélée à une bronchodilatation significative et de longue durée d'action chez les patients avec BPCO.
Pour la bronchodilatation, il s'agit en premier lieu d'une action locale (dans les voies respiratoires) et non systémique.
Olodatérol: Montre une forte affinité et une sélectivité élevée pour les adrénorécepteurs bêta2 humains. Des études in vitro ont montré que l'olodatérol induit un effet agoniste 241 fois plus fort sur les adrénorécepteurs bêta2 que sur les adrénorécepteurs bêta1 et un effet agoniste 2 299 fois plus élevé que sur les adrénorécepteurs bêta3. Les effets pharmacologiques de ce principe actif sont basés sur la liaison et l'activation des adrénorécepteurs bêta2 après administration topique par inhalation.
L'activation de ces récepteurs dans les voies respiratoires conduit à une stimulation de l'adénylate cyclase intracellulaire, une enzyme impliquée dans la synthèse de l'adénosine-3',5'-monophosphate cyclique (cAMP). Une augmentation de la concentration en cAMP induit une bronchodilatation via une relaxation de la musculature lisse des voies respiratoires.
L'olodatérol présente le profil préclinique d'un agoniste sélectif des adrénorécepteurs bêta2 (LABA) à action longue, effet rapide et durée d'action d'au moins 24 heures.
Les adrénorécepteurs bêta sont classés en trois sous-types: les adrénorécepteurs bêta1 sont exprimés principalement dans la musculature cardiaque, les adrénorécepteurs bêta2 principalement dans la musculature lisse des voies respiratoires et les adrénorécepteurs bêta3 dans les tissus adipeux. Les bêta2-agonistes conduisent à une bronchodilatation. Les adrénorécepteurs bêta2 sont les principaux récepteurs adrénergiques dans la musculature lisse des voies respiratoires, mais on les trouve également sur d'autres cellules comme l'épithélium pulmonaire, les cellules endothéliales et dans le cœur. La fonction exacte des récepteurs bêta2 dans le cœur est inconnue, mais leur présence laisse supposer que même les agonistes hautement sélectifs des adrénorécepteurs bêta2 pourraient induire des effets cardiaques.
Efficacité clinique
Effet sur l'électrophysiologie cardiaque
Tiotropium: L'effet du tiotropium en poudre pour inhalation sur l'intervalle QT a été examiné au cours d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo et principes actifs avec cross-over et menée auprès de 53 sujets sains. Les patients ont reçu pendant 12 jours du tiotropium en poudre pour inhalation à 18 μg et 54 μg (trois fois la dose recommandée) ou un placebo. Les examens par ECG ont été menés au début de l'étude et aux intervalles d'administration après la première et la dernière dose du médicament à l'étude. Le tiotropium en poudre pour inhalation à 18 ou à 54 μg a conduit, par rapport au placebo, à une modification moyenne maximale de l'intervalle QTc spécifique à l'étude de 3,2 ms et 0,8 ms, respectivement, par rapport à la valeur initiale. Une nouvelle augmentation de l'intervalle QTc >500 ms ou une modification de l'intervalle QTc ≥60 ms par rapport à la valeur initiale n'ont été notées chez aucun sujet.
Olodatérol: L'effet de l'olodatérol sur l'intervalle QT/QTc visible sur l'ECG a été examiné au cours d'une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo et principe actif (moxifloxacine), menée auprès de 24 sujets masculins et féminins sains. L'olodatérol à des doses uniques de 10, 20, 30 et 50 μg a conduit, par rapport au placebo et pendant une période située entre 20 minutes et 2 heures après l'administration, à une augmentation dose-dépendante de la modification moyenne de l'intervalle QT de 1,6 ms (10 μg d'olodatérol) à 6,5 ms (50 μg d'olodatérol) par rapport à la valeur initiale. La limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 90% a été inférieure à 10 ms à toutes les doses.
L'effet de 5 μg et de 10 μg d'olodatérol sur la fréquence cardiaque et le rythme cardiaque a été examiné dans le cadre d'une étude de phase III contrôlée contre placebo de 48 semaines sur la base d'un ECG continu pendant 24 heures (ECG de longue durée) dans un sous-groupe de 772 patients. Aucune tendance ou schéma dose-dépendant(e) ou temporel(le) n'a été observé(e) concernant l'intensité des modifications moyennes de la fréquence cardiaque ou des extrasystoles. Les modifications de l'extrasystole entre la valeur initiale et la fin du traitement n'ont pas permis de mettre en évidence des différences pertinentes entre 5 μg ou 10 μg d'olodatérol et le placebo.
Spiolto Respimat
Au cours de deux études en double aveugle et randomisées de 52 semaines avec Spiolto Respimat auxquelles 5 162 patients avec BPCO ont participé, des examens par ECG ont été menés après administration aux jours 1, 85, 169 et 365. Au cours de l'analyse combinée du nombre de patients présentant des modifications de l'intervalle QT corrigées en fonction des valeurs initiales >30 ms selon Bazett (QTcB) et Fredericia (QTcF), les corrections de la fréquence cardiaque au niveau de l'intervalle QT dans le cadre des examens réalisés ont été de 4,9-6,4% (QTcB) et 3,3-4,7% (QTcF) dans le groupe sous Spiolto Respimat contre 5,0-6,0% (QTcB) et 3,4-4,4% (QTcF) pour l'olodatérol à 5 μg ainsi que 5,3-6,5% (QTcB) et 3,0-4,7% (QTcF) pour le tiotropium à 5 μg.
Efficacité clinique et sécurité
Le programme de développement clinique de phase III de Spiolto Respimat comprenait trois études randomisées en double aveugle:
(i) Deux études répliquées, contrôlées contre placebo et en groupes parallèles menées pendant 52 semaines pour comparer Spiolto Respimat avec le tiotropium à 5 μg et l'olodatérol à 5 μg (1 029 patients ont reçu Spiolto Respimat) [études 1 et 2]
(ii) Une étude en crossover de 6 semaines sur la comparaison de Spiolto Respimat avec le tiotropium à 5 μg, l'olodatérol à 5 μg et un placebo (139 patients ont reçu Spiolto Respimat) [étude 3]
Au cours de ces études, les substances de comparaison tiotropium 5 μg et olodatérol 5 μg ainsi que le placebo ont été administrés avec l'inhalateur Respimat.
La fonction pulmonaire a été examinée au cours de toutes les études (volume expiré en 1 seconde, VEMS). Au cours des études de 52 semaines, la fonction pulmonaire a été mesurée 3 heures après administration (dans un sous-groupe de patients: 12 heures après administration) ainsi que 23-24 heures après administration; les critères d'évaluation primaire de l'efficacité sur la fonction pulmonaire ont été la modification de l'ASC0-3h du VEMS par rapport à la valeur initiale avant le début du traitement (réponse) ainsi que la modification de la valeur minimale du VEMS après 24 semaines par rapport à la valeur initiale avant le début du traitement. Au cours de l'étude de 6 semaines, la fonction pulmonaire a été mesurée jusqu'à 12 semaines après l'administration et 22-24 heures après l'administration; le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était l'ASC0-24h du VEMS après 6 semaines. Au cours des études de 52 semaines, le St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) a été utilisé pour mesurer la qualité de vie en relation avec la santé (critère primaire) ainsi que le Mahler Transition Dyspnea Index (TDI) pour mesurer la dyspnée (critère secondaire important).
Au cours du programme de phase III, des patients âgés d'au moins 40 ans, souffrant d'une BPCO cliniquement diagnostiquée, présentant une anamnèse de tabagisme de plus de 10 paquets-années et une altération modérée à sévère de la fonction pulmonaire (VEMS après dilatation bronchique <80% de la valeur théorique [stades GOLD II-IV; rapport VEMS/CVF après dilatation bronchique <70%]) ont été recrutés.
Caractéristiques des patients
La majorité des 5 162 patients recrutés pour les études globales de 52 semaines (études 1 et 2) étaient de sexe masculin (73%), «blancs» (71%) ou «asiatiques» (25%) et âgés de 64 ans en moyenne. Le VEMS postbronchodilatation moyen a été de 1,37 l (GOLD II [50%], GOLD III [39%], GOLD IV [11%]). La capacité de réponse moyenne aux agonistes bêta2 était de 16,6% de la valeur initiale (0,171 l). En traitement d'appoint, tous les médicaments respiratoires (p.ex. corticoïdes en inhalation [47%] et xanthine [10%]) étaient autorisés.
L'étude de 6 semaines (étude 3) a été menée en Europe et en Amérique du Nord. Les 219 patients recrutés étaient pour la plupart de sexe masculin (59%), «blancs» (99%) et âgés de 61,1 ans en moyenne. Le VEMS postbronchodilatation moyen a été de 1,55 l (GOLD II [64%], GOLD III [34%], GOLD IV [2%]). La capacité de réponse moyenne aux agonistes bêta2 était de 15,9% de la valeur initiale (0,193 l). En traitement adjuvant, tous les médicaments respiratoires (p.ex. corticoïdes en inhalation [41%] et xanthine [4%]) étaient autorisés.
Fonction pulmonaire
Au cours des études de 52 semaines, Spiolto Respimat (une fois par jour le matin) a induit dans les 5 minutes qui suivent la première dose une amélioration nette de la fonction pulmonaire (augmentation moyenne du VEMS de 0,137 l) par rapport au tiotropium à 5 μg (0,058 l, p <0,0001) et l'olodatérol à 5 μg (0,125 l, p = 0,16). Dans les deux études, une amélioration significative de l'ASC0-3h du VEMS et de la valeur minimale du VEMS après 24 semaines (critères primaires de la fonction pulmonaire) a été notée sous Spiolto Respimat par rapport au tiotropium à 5 μg et l'olodatérol à 5 μg (tableau 1).
Tableau 1: Différences au niveau des valeurs de l'ASC0-3h du VEMS et des valeurs minimales du VEMS entre Spiolto Respimat et le tiotropium à 5 μg et l'olodatérol à 5 μg après 24 semaines (études 1 et 2).

Valeurs initiales du VEMS avant le début du traitement: étude 1 = 1,16 l;
étude 2 = 1,15 l;
p ≤0,0001 pour toutes les comparaisons
L'effet bronchodilatateur de Spiolto Respimat, supérieur à celui du tiotropium à 5 μg et de l'olodatérol à 5 μg, a persisté pendant toute la durée de la phase de traitement de 52 semaines. En outre, par rapport au tiotropium à 5 μg et à l'olodatérol à 5 μg, Spiolto Respimat a permis une amélioration du débit expiratoire de pointe (DEP) le matin et le soir, calculé à partir des mesures quotidiennes des patients.
Dans le sous-groupe de patients chez lesquels une mesure élargie de la fonction pulmonaire avait été effectuée jusqu'à 12 heures après l'administration, Spiolto Respimat a montré un effet significativement plus important sur le VEMS que le tiotropium 5 μg et l'olodatérol 5 μg pendant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24 heures (figure 1, tableau 2).
Figure 1: Profil du VEMS sous Spiolto Respimat, tiotropium 5 μg et olodatérol 5 μg pendant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24 h après 24 semaines (sous-groupe issu des études 1 et 2 avec PFT de 12 h; données combinées)

Tableau 2: Différences au niveau du VEMS entre Spiolto Respimat, le tiotropium à 5 μg et l'olodatérol à 5 μg pendant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24 h après 24 semaines (sous-groupe issu des études 1 et 2 avec PFT de 12 h; données combinées)

Valeurs initiales du VEMS avant le début du traitement = 1,17 lp<0,0001 pour toutes les comparaisons
Au cours de l'étude de 6 semaines, Spiolto Respimat a montré un effet significativement plus fort sur le VEMS que le tiotropium à 5 μg, l'olodatérol à 5 μg et le placebo (figure 2, tableau 3) pendant tout l'intervalle d'administration.
Figure 2: Profil du VEMS sous Spiolto Respimat, tiotropium 5 μg, olodatérol 5 μg et placebo pendant l'ensemble d'un intervalle d'administration de 24 h après 6 semaines (étude 3)

Tableau 3: Différences au niveau du VEMS sous Spiolto Respimat, tiotropium 5 μg, olodatérol 5 μg et placebo pendant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24 h après 6 semaines (étude 3)

Valeurs initiales du VEMS avant le début du traitement = 1,30 l
1 Critère d'évaluation primaire
p <0,0001 pour toutes les comparaisons
Qualité de vie en relation avec la santé
Après 24 semaines, le score SGRQ global moyen sous Spiolto Respimat était significativement amélioré par rapport au tiotropium 5 μg et l'olodatérol 5 μg (tableau 4) et les améliorations ont été notées dans tous les domaines du SGRQ. Le nombre de patients avec une amélioration cliniquement pertinente du score SGRQ global (plus petite différence cliniquement pertinente [MCID], définie comme la diminution d'au moins 4 unités par rapport à la valeur initiale) a été plus important sous Spiolto Respimat que sous tiotropium 5 μg (57,5% contre 48,7%, p=0,0001) ou sous olodatérol 5 μg (57,5% contre 44,8%, p <0,0001).
Tableau 4: SGRQ (scores globaux et par domaine) après 24 semaines de traitement
(étude 1 [TOnado™] et étude 2 [TOnado™ 2)

Dans deux études cliniques supplémentaires de 12 semaines contrôlées contre placebo (étude 7 [OTEMTO™ 1] et étude 8 [OTEMTO™ 2]), en outre, le score global SGRQ au bout de 12 semaines, qui mesure la qualité de vie en termes de santé, a été inclus comme critère d'évaluation primaire.
Dans les études de 12 semaines, Spiolto Respimat a provoqué, par rapport au placebo, à la semaine 12, une amélioration du score global SGRQ moyen (critère d'évaluation primaire) de −4,9 (IC à 95%: −6,9, −2,9; p <0,0001) resp. −4,6 (IC à 95%: −6,5, −2,6; p <0,0001). Dans une analyse auxiliaire en pool des études de 12 semaines, le pourcentage de patients affichant une amélioration cliniquement significative du score global SGRQ (définie comme un recul d'au moins 4 unités par rapport à la valeur initiale) à la semaine 12 était plus élevé, dans le groupe traité par Spiolto Respimat (52%), que dans le groupe traité par le tiotropium 5 microgrammes (41%; Odds Ratio: 1,56 (IC à 95%: 1,17, 2,07), p = 0,0022) et le groupe placebo (32%; Odds Ratio: 2,35 (IC à 95%: 1,75, 3,16), p <0,0001).
Dyspnée
Après 24 semaines, le TDI Focal Score moyen était significativement amélioré sous Spiolto Respimat par rapport au tiotropium 5 μg et à l'olodatérol 5 μg (tableau 5). Le nombre de patients montrant une amélioration cliniquement pertinente du TDI Focal Score (MCID, définie comme une amélioration d'au moins un point) a été plus élevé sous Spiolto Respimat que sous tiotropium 5 μg (54,9% contre 50,6%, p = 0,0546) ou sous olodatérol 5 μg (54,9% contre 48,2%, p = 0,0026).
Tableau 5: TDI Focal Score après 24 semaines de traitement
(étude 1 [TOnado™] et étude 2 [TOnado™ 2)

Utilisation de la médication d'urgence
Les patients traités par Spiolto Respimat ont utilisé moins de salbutamol en médication d'urgence (pendant la nuit et la journée) que ceux traités par le tiotropium 5 μg ou l'olodatérol 5 μg.
PGR (Patient Global Rating)
Les patients traités par Spiolto Respimat ont perçu une amélioration plus nette de leur maladie respiratoire que les patients sous tiotropium 5 μg ou olodatérol 5 μg ou le placebo, comme le montrent les résultats sur l'échelle PGR (Patient Global Rating).
Exacerbations
Aucune réduction statistiquement significative du risque d'exacerbation de la BPCO n'a été mise en évidence par rapport au tiotropium 5 μg. Dans le jeu de données combinées des études pivots de 52 semaines, la proportion de patients avec une exacerbation modérée à sévère de la BPCO est de 27,7% sous Spiolto Respimat et de 28,8% sous tiotropium 5 μg. Cette étude n'était pas conçue spécialement pour appréhender les effets du traitement sur les exacerbations de la BPCO.
Dans l'étude 9, on a observé un taux annuel numériquement inférieur d'exacerbations modérées à sévères de la BPCO chez les patients atteints de BPCO sévère à très sévère sous Spiolto Respimat, comparativement au tiotropium à 5 µg seul (0,90 contre 0,97). La différence n'était toutefois pas statistiquement significative.
Capacité inspiratoire, troubles respiratoires et endurance physique
L'effet de Spiolto Respimat sur la capacité inspiratoire, les troubles respiratoires et l'endurance physique limitée par les symptômes a été examiné au cours de trois études randomisées, en double aveugle et menées auprès de patients avec BPCO:
(i) Deux études répliquées de 6 semaines en cross-over visant à comparer Spiolto Respimat au le tiotropium 5 μg, à l'olodatérol 5 μg et à un placebo sous effort constant sur vélo ergométrique (450 patients ont reçu Spiolto Respimat) [études 4 et 5]
(ii) Une étude de 12 semaines en groupes parallèles visant à comparer Spiolto Respimat à un placebo sous effort constant sur vélo ergométrique (139 patients ont reçu Spiolto Respimat) et tapis roulant ergométrique (sous-groupe de patients) [étude 6]
Spiolto Respimat a significativement amélioré la capacité inspiratoire par rapport au tiotropium 5 μg, à l'olodatérol 5 μg et au placebo après 6 semaines (études 4 et 5; tableau 6) ainsi qu'au placebo après 12 semaines (0,234 l, p <0,0001; étude 6).
Tableau 6: Différence au niveau de la capacité inspiratoire au repos (IC) (l) sous Spiolto Respimat par rapport au tiotropium 5 μg, à l'olodatérol 5 μg et au placebo après 6 semaines (études 4 et 5)

1 Valeur initiale avant le début du traitement: 2,53 l
2 Valeur initiale avant le début du traitement: 2,59 l
Au cours des études 4 et 5, Spiolto Respimat a prolongé l'endurance sous effort constant sur vélo ergométrique de 20,9% et de 13% par rapport au placebo (tableau 7). Au cours de l'étude 6, Spiolto Respimat a prolongé l'endurance sous effort constant sur vélo ergométrique de 12,6% après la première dose (dans un sous-groupe de patients), de 22,9% après 6 semaines et de 13,8% après 12 semaines par rapport au placebo ainsi que l'endurance sous effort constant sur tapis roulant ergométrique (dans un sous-groupe de patients) de 20,6% après 6 semaines et de 20,9% après 12 semaines par rapport au placebo (tableau 8).
Tableau 7: Moyenne géométrique de la durée de l'endurance (s) sous effort constant sur vélo ergométrique pour Spiolto Respimat par rapport au placebo après 6 semaines (études 4 et 5).

1 Valeur initiale avant le début du traitement: 460,0 s
2 Valeur initiale avant le début du traitement: 434,3 s
Tableau 8: Moyenne géométrique de la durée de l'endurance (s) sous effort constant sur vélo ergométrique ou tapis roulant ergométrique pour Spiolto Respimat par rapport au placebo après 12 semaines (étude 6).

1 Valeur initiale avant le début du traitement: 443,0 s
2 Critère d'évaluation primaire
3 Valeur initiale avant le début du traitement: 311,2 s
4 Critère d'évaluation secondaire important