Pharmacocinétique

Absorption
Lorsque le tréprostinil est perfusé par voie sous-cutanée, les taux plasmatiques en état d’équilibre sont normalement atteints entre 15 et 18 heures après le début du traitement et s’avèrent, lors d’un taux de perfusion de 2.5 jusqu’à 125 ng/kg/min, proportionnels à la dose administrée. En perfusion sous-cutanée, le tréprostinil est intégralement absorbé.
Distribution
Chez les sujets sains, les concentrations plasmatiques ont atteint après administration sous-cutanée leur maximum à 1 heure de la nuit et à 10 heures du matin, et leur minimum à 7 heures du matin et à 16 heures. Les valeurs maximales ont été de quelque 20 à 30% supérieures aux valeurs minimales. Un ajustement de la dose en raison des fluctuations journalières n’est pas jugé nécessaire.
Le volume de distribution moyen est de l’ordre de 1.1 l/kg, la clearance plasmatique de 589 ml/kg/h.
Les administrations sous-cutanée et intraveineuse de tréprostinil se sont montrées bioéquivalentes à l’état d’équilibre avec une dose de 10 ng/kg/min.
Métabolisme
Le tréprostinil est métabolisé, en grande partie, par voie hépatique. La métabolisation du tréprostinil implique essentiellement le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, le CYP2C9. En raison de données obtenues in vitro avec les isoenzymes P450 humaines, le tréprostinil n’inhibe pas les CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A. La question de savoir si le tréprostinil induit les isoenzymes P450 n’a pas encore fait l’objet de recherches chez l’homme.
Aucun métabolite principal individuel du tréprostinil n’a été observé. Cinq métabolites ont été identifiés dans les urines, en quantité allant de 10 jusqu’à 15% de la dose administrée, soit 64% au total. Trois de ces métabolites sont des produits d’oxydation de la chaîne latérale 3hydroxyloctyl, un d’entre eux est un dérivé glucuronoconjugué et l’un n’a pas été identifié. Seuls 3.7% du principe actif ont été retrouvés sous forme inchangée dans les urines.
Élimination
En administration sous-cutanée, le tréprostinil présente une demi-vie d’élimination apparente de 1.3 h comparée à 45 min lors de l’administration intraveineuse.
Dans une étude effectuée chez des sujets sains ayant reçu du tréprostinil marqué au C14, 78.6% de la dose administrée ont été retrouvés, sur une période de 224 h dans les urines et 13.4% dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L’exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée; AUC) a augmenté de 260 à 510% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée était diminuée jusqu’à 80% par rapport à celle observée chez des adultes sains (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Troubles de la fonction rénale
On ne dispose pas d’études particulières. Une analyse multivariée a révélé que la clairance plasmatique du tréprostinil est associée à la créatinine sérique.
Patients âgés
Une réduction minime de la clairance à l’état d’équilibre (3%) a été observée chez les malades âgés; elle ne justifie cependant guère un ajustement de la dose.
Enfants et adolescents
Aucune étude n’ayant été effectuée chez l’enfant et l’adolescent, l’emploi de Tréprostinil OrPha n’est pas recommandé.
Administration en cas de surcharge pondérale
Chez les patients présentant une surcharge pondérale (BMI >31 kg/m2), la clearance du tréprostinil se trouve réduite.