Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Tréprostinil OrPha pour le traitement au long cours de l’hypertension pulmonaire est instauré sous surveillance médicale en milieu hospitalier et ne doit être supervisé que par des médecins expérimentés dans le traitement de cette maladie.
Hypertension pulmonaire primaire et hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) avec maladie du tissu conjonctif chez les patients avec NYHA III et IV
Tréprostinil OrPha est utilisé en perfusion continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse.
En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, y compris de bactériémies et de septicémies graves, potentiellement mortelles, la perfusion sous-cutanée (sans dilution) est le mode d’administration à privilégier.
Attention: ne jamais effectuer l’administration intraveineuse non diluée.
Patients présentant une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) inopérable ou une HTP-TEC persistante ou récidivante après intervention chirurgicale en classe fonctionnelle OMS III ou IV.
Tréprostinil OrPha s’utilise exclusivement en perfusion sous-cutanée continue.
Instauration du traitement
Dose initiale
Le debit de perfusion doit être au début de 1.25 ng/kg/min. Au cas où cette posologie ne serait pas tolérée par le patient, le débit de perfusion peut être ramené à 0.625 ng/kg/min.
Ajustement de la posologie / titration
Un ajustement posologique progressif vise à déterminer la posologie permettant l’amélioration maximale possible des symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire tout en maintenant le profil d’effets secondaires à un niveau supportable. Durant les quatre premières semaines, le débit de perfusion doit être augmenté sous surveillance médicale de 1.25 ng/kg/min par semaine, puis de 2.5 ng/kg/min par semaine.
Des effets indésirables dose-dépendants, tels que bouffées vasomotrices (flushing), céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées, sont susceptibles d’imposer une réduction du débit de perfusion, mais peuvent éventuellement disparaître même sans ajustement de la dose. Si un effet indésirable s’aggrave et/ou devient intolérable, le débit de perfusion doit être réduit.
Un arrêt soudain du traitement ou une forte réduction de la posologie peut provoquer un rebond des symptômes et doit être évité (voir «Mises en garde et précautions»).
Après une interruption de quelques heures, la perfusion peut, dans la plupart des cas, être reprise avec la même dose. En cas d’interruption d’une durée plus longue, une nouvelle titration de la dose peut s’avérer nécessaire sous surveillance médicale.
Dans les études d’utilisation au long cours pour le traitement de l’HTAP, les doses moyennes atteintes étaient de 26 ng/kg/min après 12 mois, de 36 ng/kg/min après 24 mois et 42 ng/kg/min après 36 mois.
Au cours de la phase de suivi d’un essai clinique chez des patients atteints d’HTP-TEC, les doses moyennes atteintes étaient de 31 ng/kg/min après 12 mois, de 33 ng/kg/min après 24 mois et de 39 ng/kg/min après 48 mois. Les doses maximales observées lors de l’essai clinique étaient resp. de 52 ng/kg/min, 54 ng/kg/min et 50 ng/kg/min.
Posologie usuelle
Perfusion continue par voie sous-cutanée
Tréprostinil OrPha non dilué est administré en perfusion sous-cutanée continue à l’aide d’un cathéter sous-cutané et d’une pompe à perfusion ambulatoire externe. Le débit de perfusion sous-cutanée (ml/h) calculé à partir de la dose du patient (ng/kg/min), de son poids corporel (kg) et de la concentration de la solution pour perfusion de Tréprostinil OrPha utilisé (mg/ml).
La solution de Tréprostinil OrPha non diluée ainsi que le réservoir doivent être remplacés tous les 14 jours. Le set de perfusion doit être changé conformément au mode d’emploi du fabricant.
Le débit de perfusion sous-cutanée est calculé selon la formule suivante:
Débit de perfusion (ml/h):
dose (ng/kg/min) × poids corporel (kg) × 0.00006*
concentration de Tréprostinil OrPha (mg/ml)
* Facteur de conversion (0,00006): 60 min/h × 0.000001 mg/ng.
Afin d’éviter des erreurs de calcul des débits de perfusion sous-cutanée dues à la complexité de la formule, il est recommandé de consulter les tableaux «Aide de dosage pour administration s.c.» à la fin de l’information professionnelle. Un tableau de calcul de la dose est disponible pour chaque dosage de médicament.
Perfusion continue par voie intraveineuse
Tréprostinil OrPha sous forme diluée peut être administré en perfusion intraveineuse continue via un cathéter veineux central à l’aide d’une pompe ambulatoire externe ou d’une pompe entièrement implantée pour administration intraveineuse. Avec une pompe ambulatoire externe, il peut également être administré transitoirement par une canule veineuse périphérique, de préférence dans une grosse veine. L’utilisation d’une perfusion périphérique pendant plus de quelques heures peut augmenter le risque de thrombophlébite (voir «Effets indésirables»).
L’utilisation d’un filtre en ligne de 0.2 micromètre est recommandée afin de minimiser le risque d’infection systémique due à une impureté introduite pendant la préparation du médicament.
Calcul de la concentration requise pour la solution diluée de Tréprostinil OrPha:
Concentration finale de la solution diluée de Tréprostinil OrPha (mg/ml):
dose (ng/kg/min) × poids corporel (kg) × 0.00006
débit de perfusion intraveineuse (ml/h)
Calcul de la quantité nécessaire de Tréprostinil OrPha devant être diluée avec suffisamment de solvant (eau pour préparations injectables ou solution pour perfusions de NaCl à 0.9%):
Volume de Tréprostinil OrPha à appliquer (ml):

La quantité calculée de Tréprostinil OrPha est introduite dans le réservoir et le volume restant est complété avec suffisamment d’eau stérile pour préparations injectables ou de solution de NaCl à 0.9%.
La quantité nécessaire (ml) de Tréprostinil OrPha en fonction de la dose et du poids corporel du patient peut également être consultée dans les tableaux «Aide de dosage pour administration i.v.» à la fin de l’information professionnelle.
La solution diluée de Tréprostinil OrPha doit être changée toutes les 24 heures.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L’exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée; AUC) était augmentée de 260 à 510% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh stade A à B). Les troubles de la fonction hépatique légers à modérés réduisent la clairance plasmatique du tréprostinil jusqu’à 80% par rapport aux sujets sains. Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique, Tréprostinil OrPha ne doit donc être utilisé qu’avec précaution, le patient étant maintenu sous surveillance étroite pour dépister des effets secondaires (voir «Pharmacocinétique»).
La dose initiale de Tréprostinil OrPha doit être diminuée à 0.625 ng/kg/min. L’augmentation de la dose doit être effectuée avec précaution.
Le traitement par Tréprostinil OrPha est contre-indiqué chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique sévères (Child-Pugh stade C).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude n’a été menée chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale. Le tréprostinil et ses métabolites étant principalement éliminés par voie urinaire, la prudence est de mise lors du traitement de patients souffrant de troubles de la fonction rénale. Chez ces patients, une augmentation de la dose doit se faire avec précaution (voir «Pharmacocinétique»).
Administration en cas de surcharge pondérale
Chez les patients présentant une surcharge pondérale (BMI >30 kg/m2), la clairance du tréprostinil se trouve réduite.
Patients âgés
On ne dispose pas de données suffisantes chez les patients âgés (≥65 ans). En raison de la fréquence accrue d’altérations des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, de comorbidités ou de traitements médicamenteux associés, la posologie doit être choisie avec e prudence chez les sujets âgés.
Enfants et adolescents
On ne dispose que de peu de données chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans pour pouvoir décider si la posologie adulte peut être administrée chez ce groupe de patients.
Mode d’administration
Tréprostinil OrPha est administré en perfusion continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse à l’aide d’une pompe à perfusion. En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, y compris de bactériémies et de septicémies graves, potentiellement mortelles, la perfusion sous-cutanée (sans dilution) est le mode d’administration à privilégier.
Un mauvais fonctionnement de la pompe à perfusion ou une obstruction du matériel pour perfusion risquent d’entraîner une détérioration des symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire ou la survenue d’effets secondaires. En cas d’interruption du flux de Tréprostinil OrPha, suivre les instructions consignées dans le mode d’emploi de la pompe à perfusion.
Il faut s’assurer que le patient, resp. la patiente a reçu une formation complète sur l’utilisation du dispositif de perfusion choisi et qu’il/qu’elle est capable de l’utiliser sans restriction.
Une instruction écrite, fournie par le fabricant de la pompe à perfusion ou sous la forme d’instructions spécialement préparées par le médecin, doit être mise à la disposition du patient, resp. de la patiente. Elle comprend les mesures normales nécessaires à l’administration du médicament, les instructions pour l’élimination des obstructions et pour la gestion des autres avertissements émis par la pompe à perfusion ainsi que les informations relatives aux personnes à contacter en cas d’urgence.
a) Perfusion continue par voie sous-cutanée
Dans la perfusion sous-cutanée, le cathéter est introduit sous la peau de l’abdomen ou de la cuisse, puis fixé. Tréprostinil OrPha est libéré en continu et à débit constant par une pompe à perfusion ambulatoire externe. La pompe peut être fixée à la ceinture, au mollet, à la cuisse ou à l’abdomen. La solution de Tréprostinil OrPha non diluée ainsi que le réservoir doivent être remplacés tous les 14 jours. Le set de perfusion doit être changé conformément au mode d’emploi du fabricant.
Le personnel médical explique en détail au patient, resp. à la patiente l’utilisation de la pompe à perfusion et du matériel de perfusion, l’utilisation de la solution de Tréprostinil OrPha et les mesures à prendre en cas de dysfonctionnement de la pompe ou d’autres messages d’alerte.
Le patient ou la patiente doit toujours avoir en réserve une pompe à perfusion appropriée, le matériel de perfusion et le Tréprostinil OrPha.
La pompe à perfusion ambulatoire utilisée pour administrer Tréprostinil OrPha doit répondre aux exigences suivantes:
·être petite et légère;
·permettre un ajustement des débits de perfusion par incréments de 0.002 ml/h pour la perfusion s.c.;
·être équipée d’une fontion d’alarme en cas d’obstructions/d’absence de flux, de batterie faible, d’erreur de programmation et de dysfonctionnement du moteur;
·permettre une précision de ±6% ou mieux par rapport au débit programmé;
·être exploitée avec une pression positive;
·le réservoir doit être en polypropylène ou en verre.
La manipulation correcte de la pompe à perfusion est décrite dans le mode d’emploi de la pompe. Il convient de respecter les règles d’hygiène lors de la manipulation.
b) Perfusion intraveineuse continue avec une pompe ambulatoire externe
Dans la perfusion intraveineuse, un cathéter à demeure central est introduit. Tréprostinil OrPha est libéré en continu et à un débit constant à l’aide d’une pompe à perfusion ambulatoire externe fixée à la ceinture, au mollet, à la cuisse ou à l’abdomen.
Pour l’administration intraveineuse, Tréprostinil OrPha doit être dilué.
La solution diluée de Tréprostinil OrPha doit être changée toutes les 24 heures.
Le personnel médical explique en détail au patient, resp. à la patiente l’utilisation de la pompe à perfusion et du matériel de perfusion, l’utilisation de la solution de Tréprostinil OrPha et les mesures à prendre en cas de dysfonctionnement de la pompe ou d’autres messages d’alerte.
Le patient ou la patiente doit toujours avoir en réserve une pompe à perfusion appropriée, le matériel de perfusion et le Tréprostinil OrPha. Il est important d’utiliser la concentration correcte de Tréprostinil OrPha et le matériel pour perfusion approprié.
La pompe à perfusion externe, utilisée pour administrer Tréprostinil OrPha, doit répondre aux exigences suivantes:
·être petite et légère;
·permettre un ajustement des débits de perfusion par incréments d’env. 0.05 ml/h pour la perfusion i.v.. Pour les pompes à perfusion i.v., le débit de perfusion est typiquement compris entre 0.4 et 2 ml par heure,
·être équipée d’une fonction d’alarme en cas d’obstructions/d’absence de flux, de batterie faible, d’erreur de programmation et de dysfonctionnement du moteur;
·permettre une précision de ±6% ou plus par rapport au débit programmé,
·être exploitée avec une pression positive;
·le réservoir doit être en polychlorure de vinyle, en polypropylène ou en verre.
La manipulation correcte de la pompe à perfusion est décrite dans le mode d’emploi de la pompe. Il convient de respecter les règles d’hygiène lors de la manipulation.
c) Perfusion intraveineuse continue à l’aide d’une pompe entièrement implantée
Tréprostinil OrPha peut être administré par perfusion intraveineuse continue via un cathéter veineux central. Pour ce faire, on utilise une pompe à perfusion entièrement implantable, mise en place chirurgicalement, destinée à l’administration intraveineuse de Tréprostinil OrPha et équipée d’un signal d’alarme avertissant en cas de blocage et de batterie vide ainsi que d’un filtre interne de 0.22 μm limitant le risque de bactériémie. Les pompes à perfusion implantables sont disponibles avec différents volumes de réservoir et dans différents modèles afin de s’adapter aux besoins individuels des patients et d’éviter ainsi tout surdosage ou sous-dosage. La durée de vie du septum de la pompe doit être au minimum de 500 ponctions pour le port de remplissage et de 250 ponctions pour le port du cathéter.
Le mode d’emploi du fabricant de la pompe concernant la préparation, l’implantation, la surveillance et les remplissages répétés de la pompe à perfusion doit être impérativement respecté.
Sur la base des données expérimentales de stabilité disponibles pour Tréprostinil OrPha, il est préférable d’utiliser une concentration supérieure à 0.5 mg/ml pour remplir le réservoir de la pompe à perfusion implantable (voir «Remarques particulières», «Stabilité après ouverture»). Le mode d’emploi de la pompe à perfusion contient des indications précises pour effectuer les calculs nécessaires en fonction du poids corporel et des caractéristiques de la pompe.
La perfusion intraveineuse continue de Tréprostinil OrPha à l’aide d’une pompe à perfusion implantable doit être réservée à des patients et patientes sélectionnés qui tolèrent la procédure en soi et ont déjà montré une tolérance au tréprostinil, dont l’état est stable sous perfusion de tréprostinil et chez lesquels l’administration sous-cutanée ou la perfusion intraveineuse continue à l’aide d’une pompe externe n’est plus tolérée, n’est pas envisageable ou est refusée.
La dose initiale de Tréprostinil OrPha avec la pompe à perfusion implantable correspond à la dose stable administrée avec une pompe à perfusion externe au moment de la transition. La pompe à perfusion implantable n’est pas destinée à augmenter la posologie après instauration du traitement.
La pompe à perfusion doit être implantée uniquement par des médecins qualifiés, formés à la manipulation et à l’utilisation du système de perfusion.
La pompe à perfusion ne doit être remplie qu’à l’hôpital par un personnel médical qualifié, formé à la manipulation et à l’utilisation du système de perfusion conformément au mode d’emploi.
Les pompes à perfusion implantables à débit constant peuvent présenter des variations du débit de perfusion au cours de leur utilisation. Une utilisation clinique sûre de la pompe implantée est garantie par le calcul du débit de perfusion clinique réel réalisé par un professionnel de santé familiarisé avec l’utilisation de la pompe lors de chaque remplissage, en tenant compte du volume de médicament résiduel dans la pompe. Lors de chaque remplissge, il convient de se référer au mode d’emploi de la pompe à perfusion pour déterminer les mesures appropriées.
Les patientes et les patients doivent être instruits de contacter immédiatement l’hôpital traitant en cas d’alerte de blocage.
Actuellement, aucune pompe implantable n’est disponible. Par conséquent, ce mode d’administration ne peut être utilisé que chez les patients ayant déjà une pompe implantée.