Propriétés/Effets

Code ATC:
L01EM03
Mécanisme d'action
L'alpélisib est un inhibiteur spécifique de sous-unité de l'isoforme α de la phosphatidylinositol-3kinase (PI3Kα) de classe I.
Les lipide kinases de classe I PI3K jouent un rôle central pour la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR.
Des mutations gain de fonction dans le gène qui code pour la sous-unité α catalytique de PI3K (PIK3CA) conduisent à l'activation de PI3Kα; ceci se manifeste par une activité lipide kinase augmentée, une activation de la voie de signalisation AKT indépendante des facteurs de croissance, une transformation cellulaire et une formation de tumeurs dans de nombreux modèles précliniques.
In vitro, le traitement par l'alpélisib a inhibé la phosphorylation des cibles en aval de PI3K dans la cascade AKT ainsi que ses différents effecteurs en aval dans les cellules de cancer du sein et a montré une sélectivité à l'égard les lignées cellulaires qui présentent une mutation de PIK3CA.
In vivo, l'alpélisib a montré une bonne tolérance ainsi qu'une inhibition de la voie de signalisation PI3K/AKT dépendante de la dose et du temps et une inhibition de la croissance tumorale dépendante de la dose dans des modèles pertinents de xénogreffe de tumeurs, y compris les modèles de cancer du sein.
L'inhibition de PI3K par le traitement par l'alpélisib induit de manière manifeste une augmentation de la transcription de ER dans les cellules du cancer du sein et sensibilise donc ces cellules pour l'inhibition du récepteur des œstrogènes (ER) par le traitement par le fulvestrant. Dans des modèles de xénogreffe de tumeurs provenant de lignées cellulaires de cancer du sein ER+, à mutation PIK3CA (MCF-7 et KPL1), l'association de l'alpélisib et du fulvestrant a montré un effet antitumoral plus élevé que chaque méthode de traitement individuelle.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
Le traitement par Piqray est associé à un allongement du QTc. Des ECG en série ont été effectués après une dose unique et à l'état d'équilibre afin d'examiner l'effet de l'alpélisib sur l'intervalle QTcF chez les patients souffrant d'un cancer avancé. Une analyse des données cliniques de l'ECG montre que pour la dose recommandée de 300 mg, avec ou sans fulvestrant, il n'y a pas eu d'effet significatif sur l'allongement moyen du QTcF (c'est-à-dire > 20 ms).
Dans l'étude de phase III, 2 patients ayant été traités par Piqray plus fulvestrant ont présenté de nouvelles valeurs de QTcF > 500 ms comme événements uniques et isolés en rapport avec une affection cardiaque potentielle ou documentée; ces valeurs n'étaient associées ni à des arythmies ni à complications cardiologiques. Dans cette étude, les augmentations des valeurs moyennes du QTcF sont restées dans une plage de 10 msec et l'intervalle de confiance correspondant est resté inférieur à 20 msec. Les patients atteints de maladies cardiaques et d'anomalies de l'ECG ont toutefois été exclus de la participation à cette étude.
Efficacité clinique
Piqray a été étudié dans le cadre d'une étude pivot de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, en association avec le fulvestrant, chez des hommes et des femmes ménopausées ayant un cancer du sein HR+, HER2- localement avancé ou métastasique, dont la maladie avait progressé ou récidivé pendant ou après un traitement par un inhibiteur de l'aromatase (SOLAR-1).
Le statut de mutation PIK3CA de la tumeur a été déterminé par une analyse de tissu tumoral spécifique à l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et ont reçu soit Piqray 300 mg plus fulvestrant soit le placebo plus fulvestrant. La randomisation a été stratifiée en fonction de la présence de métastases pulmonaires et/ou hépatiques et d'un traitement antérieur par un (des) inhibiteur(s) de CDK4/6.
Résultats des études
SOLAR-1
Dans l'étude de phase III, 169 patients ont été randomisés et affectés au traitement par Piqray en association avec le fulvestrant et 172 patients ont été randomisés et affectés au traitement par le placebo en association avec le fulvestrant. Au sein de cette cohorte, 170 (49,9%) patients avaient des métastases hépatiques/pulmonaires. Seulement 20 (5,9%) patients avaient reçu un traitement préalable par un (des) inhibiteur(s) de CDK4/6.
97,7% des patients avaient reçu un traitement hormonal préalable, 47,8% des patients avaient déjà une maladie métastasique et 51,9% avaient récemment reçu un traitement adjuvant. En tout, 85,6% des patients ont été considérés comme ayant une résistance endocrinienne; une résistance endocrinienne primaire a été observée chez 13,2% des patients et une résistance endocrinienne secondaire chez 72,4% des patients.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude, l'indice de performance de l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), la charge tumorale et le traitement antinéoplasique antérieur étaient équilibrés entre les bras de traitement.
Pendant la phase de traitement randomisée, Piqray 300 mg ou le placebo ont été administrés en continu par voie orale une fois par jour. Le fulvestrant 500 mg a été administré par voie intramusculaire le jour 1 et le jour 15 du cycle 1, puis le jour 1 d'un cycle de 28 jours pendant la phase de traitement (administration ± 3 jours).
Pendant l'étude ou après la progression de la maladie, les patients ne pouvaient pas passer du placebo au traitement par Piqray.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST (critères d'évaluation pour la réponse au traitement dans le cas de tumeurs solides - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST Version 1.1.), basée sur l'évaluation par le médecin investigateur de patients ayant un cancer du sein avancé avec une mutation PIK3CA. Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie globale (OS).
Les participants à l'étude avaient une moyenne d'âge de 63 ans (fourchette de 25 à 92 ans). 44,9% des patients avaient 65 ans ou plus et moins de 85 ans. Les participants à l'étude étaient blancs (66,3%), asiatiques (21,7%), noirs ou afro-américains (1,2%).
Analyse principale
Lors de l'analyse finale de la SSP (date butoir pour les données le 12 juin 2018), l'objectif principal de l'étude était atteint et, dans la cohorte avec la mutation PIK3CA, d'après l'évaluation du médecin, il y avait, chez les patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant, une amélioration statistiquement significative de la SSP, comparé aux patients ayant reçu le placebo plus fulvestrant (Hazard Ratio [HR] = 0,65 avec IC à 95%: 0,50; 0,85, test logarithmique par rangs (Log-Rank-Test) unilatéral stratifié p = 0,00065). La réduction du risque estimée en ce qui concerne la progression de la maladie ou la mort en faveur du traitement par Piqray plus fulvestrant était de 35%. La SSP médiane a été prolongée de 5,3 mois, allant de 5,7 mois (IC à 95%: 3,7; 7,4) dans le groupe de patients recevant le placebo plus fulvestrant à 11 mois (IC à 95%: 7,5; 14,5) dans le groupe de patients recevant Piqray plus fulvestrant.
Les résultats primaires de SSP ont été appuyés par les résultats concordants d'une évaluation par le comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC) dans cette cohorte qui comprenait un sous-groupe choisi au hasard de 50% des patients randomisés (HR: 0,48 avec IC à 95%: [0,32; 0,71]). Les résultats concernant la SSP sont résumés dans le tableau 8.
Tableau 8: Étude C2301 – Analyse principale de l'efficacité – Résumé des résultats d'efficacité sur la base des critères RECIST (FAS, cohorte avec mutation PIK3CA)

Les analyses de sous-groupes en ce qui concerne la SSP selon les facteurs de stratification lors de la randomisation ont montré un effet de traitement homogène et généralement uniforme pour l'évaluation du médecin investigateur, indépendamment du prétraitement ciblant la CDK4/6, qui n'était présent que chez 20 patients et de la présence ou de l'absence de métastases pulmonaires/hépatiques.
Par ailleurs, les analyses de la SSP des sous-groupes ont montré un effet de traitement globalement uniforme en faveur du bras avec l'alpélisib dans tous les sous-groupes démographiques importants et autres sous-groupes de pronostic.
Au moment de l'analyse finale de la SSP, les données concernant la survie globale (OS), avec 92 cas de décès sur 178, n'étaient pas encore arrivées à maturité pour l'analyse finale, ce qui correspondait à une part d'information de 51,7%.
Le traitement avec l'association de Piqray plus fulvestrant a été lié à des améliorations du taux de réponse objective (objective response rate, ORR) en comparaison avec le placebo + fulvestrant. Voir le tableau 9 pour de plus amples informations.
Tableau 9: Étude C2301 - Taux de réponse global selon l'évaluation du médecin investigateur (FAS, cohorte avec la mutation PIK3CA). Date butoir pour les données: 18 juin 2018

Analyse finale de la survie globale (OS)
L'analyse finale de l'OS a été effectuée en utilisant la date butoir du 23 avril 2020 et la SSP a été recalculée sur la base de cette date butoir. Avec une durée médiane de suivi de 42 mois entre la randomisation et la date butoir pour les données, le bénéfice en termes de SSP a été maintenu, avec un HR = 0,64 (IC à 95%: 0,50; 0,81).
Lors de l'analyse finale de l'OS, l'objectif secondaire le plus important de l'étude n'était pas atteint. Dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus le fulvestrant, 87 décès ont été rapportés (51,5%). Dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus le fulvestrant, 94 décès ont été rapportés (54,7%). Le HR était de 0,86 (IC à 95%: 0,64; 1,15). L'OS médiane a été prolongée de 7,9 mois, avec 31,4 mois (IC à 95%: 26,8; 41,3) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus le fulvestrant, et 39,3 mois (IC à 95%: 34,1; 44,9) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus le fulvestrant.