Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'alpélisib a été étudiée chez les patients auxquels des doses de 30 mg à 450 mg ont été administrées quotidiennement par voie orale. Des sujets sains ont reçu des doses orales uniques comprises entre 300 mg et 400 mg. La pharmacocinétique était en grande partie comparable chez les patients en oncologie et chez les sujets sains.
Absorption
Après l'administration orale de l'alpélisib, la durée moyenne jusqu'à ce que la concentration plasmatique maximale (Tmax) soit atteinte était comprise entre 2,0 et 4,0 heures, quels que soient la dose, le temps et le schéma de traitement. On peut s'attendre à ce que les concentrations plasmatiques de l'alpélisib à l'état d'équilibre soient atteintes, après une administration quotidienne, le troisième jour après le début du traitement chez la plupart des patients.
Influence de la consommation de nourriture
La résorption de l'alpélisib est influencée par la nourriture. Comparé à l'état à jeun, l'ASCinf a augmenté de 73% et la Cmax de 84% chez les volontaires sains après une seule administration orale d'une dose d'alpélisib de 300 mg avec la prise d'un repas riche en graisses et en calories (highfat highcalorie, HFHC; repas: 985 calories avec 58,1 g de graisse). Avec la prise d'un repas à faible teneur en graisse et en calories (lowfat lowcalorie, LFLC; repas: 334 calories avec 8,7 g de graisses), l'ASCinf a augmenté de 77% et la Cmax de 145%. En ce qui concerne l'ASCinf, aucune différence significative entre le LFLC et le HFHC n'a été constatée avec un rapport géométrique moyen de 0,978 [IC: 0,876; 1,09], ce qui montre que ni la teneur en graisse ni l'apport total en calories n'ont une influence considérable sur la résorption.
Distribution
L'alpélisib se lie de manière modérée aux protéines indépendamment de la concentration; la partie libre est de 10,8%. L'alpélisib, avec un rapport sang/plasma moyen de 1,03 in vivo, a été distribué de manière uniforme entre les globules rouges et le plasma. Le volume de distribution de l'alpélisib à l'état d'équilibre (Vss/F) est estimé à 114 l (coefficient de variabilité interindividuel: 49%).
Métabolisme
Dans des études in vitro, la formation du métabolite d'hydrolyse BZG791 due à l'hydrolyse chimique et enzymatique des amides s'est avérée être la voie métabolique la plus importante, qui est suivie d'une hydrolyse médiée par CYP3A4. L'hydrolyse de l'alpélisib a lieu de manière systémique aussi bien par décomposition chimique que par hydrolyse enzymatique via des enzymes exprimées ubiquitairement avec une capacité élevée (estérases, amidases, cholinestérases), qui ne se limitent pas au foie. Les métabolites produits par le CYP3A4 (~12%) et les glucuronides se sont élevés à ~15% de la dose. Le reste de la dose, qui a été retrouvé dans l'urine et les selles sous forme d'alpélisib inchangé, a été soit excrété sous forme d'alpélisib soit non absorbé.
Élimination
Avec 9,2 l/h (CV% de 21%), l'alpélisib présente une faible clairance, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population après un apport alimentaire. La demi-vie dérivée de la population de l'étude était de 8 à 9 heures à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour, indépendamment de la dose et du temps.
Dans une étude sur le bilan de masse chez l'humain, 81,0% de la dose administrée ont été principalement détectés dans les selles (36% d'alpélisib sous forme inchangée, 32% de BZG791). L'élimination dans l'urine est faible (13,5%), principalement sous forme de BZG791 (~7%) et sous forme d'alpélisib inchangé (2%). Après une dose orale unique d'alpélisib marqué au carbone 14, 94,5% de la dose radioactive totale administrée étaient détectables dans un délai de 8 jours.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique s'est avérée être linéaire en ce qui concerne la dose et le temps pour la prise avec un repas d'une dose comprise entre 30 mg et 450 mg. Après plusieurs doses, l'exposition à l'alpélisib (ASC) à l'état d'équilibre n'est que légèrement plus élevée que celle d'une dose unique, avec une accumulation moyenne de 1,3 à 1,5 pour une administration quotidienne.
Cinétique pour certains groupes de patients
L'analyse pharmacocinétique de population (phases I et II regroupées) a montré qu'il n'existait pas d'effets cliniquement significatifs de l'âge (21 à 87 ans), du poids corporel (37 à 181 kg), de l'appartenance ethnique (japonais/caucasien) ou du sexe (90% de sexe féminin) sur l'exposition systémique à l'alpélisib, qui nécessiteraient un ajustement de la dose de Piqray.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (Child-Pugh A, B et C), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Sur la base d'une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique, une insuffisance hépatique modérée ou sévère a eu un effet négligeable sur l'exposition à l'alpélisib (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). L'exposition moyenne à l'alpélisib était 1,26 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (ratio des moyennes géométriques [RMG]: 1,00 pour la Cmax; 1,26 pour l'ASClast/ASCinf).
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère n'ont pas été examinés; la prudence est de mise chez ces patients. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données regroupées de phases I et II ayant inclus 270 patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²)/(ClCr ≥90 ml/min), 180 patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m²)/(ClCr de 60 à < 90 ml/min), 65 patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m²) et un patient présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2), une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'alpélisib (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Patients âgés
Sur 284 patients ayant reçu Piqray dans l'étude de phase III (dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant), 117 patients étaient âgés d'au moins 65 ans et 34 patients étaient âgés d'au moins 75 ans. Aucune différence générale n'a été observée en ce qui concerne la sécurité ou l'efficacité de Piqray entre ces patients et des patients plus jeunes (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Piqray chez les enfants et les adolescents n'a pas été étudiée.