Mises en garde et précautions

Allongement du QTc
Le traitement par Piqray est associé à un allongement du QTc (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»)
Hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques)
Des réactions d'hypersensibilité graves (y compris des réactions anaphylactiques et un choc anaphylactique) se manifestant entre autres par des symptômes tels que dyspnée, bouffée congestive, rash, fièvre ou tachycardie, ont été signalées chez des patients qui ont été traités par Piqray dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). Après la commercialisation, des angioœdèmes ont été rapportés chez des patients traités par Piqray (voir «Effets indésirables»). Chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité graves, Piqray doit être définitivement arrêté et ne plus être pris. Un traitement adéquat doit immédiatement être initié.
Réactions cutanées graves
Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées graves. Des cas de réactions cutanées graves ont été signalés chez des patients qui ont été traités par l'alpélisib. Dans l'étude clinique de phase III, le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et un érythème polymorphe (EM) sont survenus chez 1 (0,4%) et 3 (1,1%) patients, respectivement. Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez des patients présentant un SJS, un EM, un syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques) ou une nécrolyse épidermique toxique.
Des cas de syndrome DRESS ont été signalés après la commercialisation (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de réactions cutanées graves (p.ex. fièvre prodromique, symptômes de type grippal, lésions des muqueuses ou rash cutané avancé). S'il existe des signes ou des symptômes de réaction cutanée grave, le traitement par Piqray doit être interrompu jusqu'à ce que l'étiologie de la réaction ait été établie. Par ailleurs, un traitement médical approprié et une surveillance doivent être initiés selon l'indication clinique. Il est recommandé de consulter un dermatologue. Si une réaction cutanée grave est confirmée, Piqray doit être arrêté définitivement. Piqray ne doit pas être réutilisé chez les patients chez lesquels des réactions cutanées graves sont survenues auparavant. Si une réaction cutanée grave n'est pas confirmée, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 3: Ajustement et gestion de la posologie en cas de rash (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Hyperglycémie
Chez les patients ayant reçu Piqray, des hyperglycémies graves ont été observées, dans quelques cas associées à un syndrome hyperosmolaire hyperglycémique non cétosique (SHHNC) ou à une acidocétose. Dans le cadre de l'observation après mise sur le marché, quelques cas d'acidocétose avec issue fatale ont été rapportés.
Avant le début du traitement, il est nécessaire que les patients prédiabétiques et ceux présentant des valeurs élevées de glycémie consultent un diabétologue.
Avant le début du traitement par Piqray, le taux de glucose à jeun et l'HbA1c doivent être dosés et la glycémie doit être établie à un niveau optimal. Après le début du traitement par Piqray, le taux de glucose à jeun (glycémie à jeun) doit être contrôlé pendant les 2 premières semaines au moins une fois par semaine, puis au moins une fois toutes les 4 semaines et selon l'indication clinique. Le taux d'HbA1c doit être contrôlé tous les trois mois, comme indiqué cliniquement.
Lorsqu'une hyperglycémie survient après le début du traitement par Piqray, le taux de glucose à jeun doit être contrôlé conformément à l'indication clinique au moins deux fois par semaine, jusqu'à ce qu'il soit redescendu à une valeur ≤160 mg/dl. Pendant le traitement par des antidiabétiques, le taux de glucose à jeun doit être contrôlé au moins une fois par semaine pendant les 8 premières semaines, puis toutes les 2 semaines et comme indiqué cliniquement.
Les patients dont le diabète est connu doivent être ajustés de manière optimale avant le début du traitement.
Les patients ayant des taux de glucose supérieurs à 7,7 mmol/l étaient exclus de l'étude pivot C2301. Dans cette étude clinique de phase III, une hyperglycémie a été constatée chez 64,8% des patients traités par Piqray. Des hyperglycémies de grade 2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl), 3 (glycémie à jeun > 250 à 500 mg/dl) ou 4 (glycémie à jeun > 500 mg/dl) ont été constatées dans une étude clinique de phase III chez 15,8%, 33,1% et 3,9% des patients.
Dans l'étude clinique de phase III, les patients ayant des antécédents de diabète ont intensifié le traitement antidiabétique pendant le traitement par Piqray; ces patients nécessitent donc une surveillance et éventuellement un traitement antidiabétique intensifié. Chez les patients pour lesquels le contrôle de la glycémie est insuffisant, il peut y avoir un risque plus élevé qu'une hyperglycémie grave et les complications qui y sont associées surviennent.
Les patients présentant des facteurs de risque d'hyperglycémie tels que l'adiposité (IMC ≥30), une glycémie à jeun élevée ou un taux d'HbA1c égal ou supérieur à la limite supérieure de la normale, ou étant âgés de 75 ans ou plus présentent un risque plus élevé de développer une hyperglycémie grave. Le calendrier pour la surveillance de la glycémie à jeun est représenté dans le tableau 6.
Les patients doivent être informés des signes et des symptômes d'une hyperglycémie (p.ex. soif excessive, miction plus fréquente que d'ordinaire ou quantités d'urine plus importantes que d'ordinaire, appétit accru accompagné d'une perte de poids).
Tableau 6: Calendrier de surveillance du taux de glucose à jeun

Parmi 187 patients présentant une hyperglycémie, 163 (87,2%) ont été traités par des antidiabétiques et 142 (75,9%) ont déclaré utiliser de la metformine en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques. La dose maximale de metformine recommandée dans les études cliniques de phase III était de 2000 mg par jour.
Chez les patients avec une hyperglycémie de grade 2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl) ou plus élevée, la durée médiane de la première apparition jusqu'à l'amélioration du premier événement d'au moins un niveau de toxicité (c.-à-d. 1 grade) a été de 8 jours (IC à 95% de 8 à 10 jours). Chez tous les patients présentant des valeurs de glycémie à jeun plus élevées qui ont continué le traitement par le fulvestrant après avoir arrêté le traitement par Piqray, toutes les valeurs de la glycémie à jeun sont revenues à la valeur initiale (normale). Des données issues d'une étude de phase II en ouvert indiquent que la prise prophylactique de metformine réduit la fréquence et la sévérité des hyperglycémies lorsque la metformine est administrée 7 jours avant le début du traitement par Piqray (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
La sécurité de Piqray chez les patients ayant un diabète de type 1 et de type 2 incontrôlé n'a pas été démontrée jusqu'à présent, ces patients ayant été exclus de l'étude clinique de phase III. Les patients ayant des antécédents de diabète de type 2 ont été inclus dans l'étude. Les patients ayant des antécédents de diabète peuvent nécessiter un traitement intensifié avec des antidiabétiques et doivent être étroitement surveillés.
En fonction du degré de gravité de l'hyperglycémie, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, tel que cela est décrit dans le tableau 2: Ajustement et gestion de la posologie en cas d'hyperglycémie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Pneumopathie inflammatoire
Des cas de pneumopathie inflammatoire incluant des cas graves de pneumopathie inflammatoire/pneumopathie interstitielle aiguë ont été signalés dans des études cliniques chez des patients traités par Piqray. Il doit être recommandé aux patients de déclarer immédiatement les nouveaux troubles respiratoires ou les troubles respiratoires s'aggravant. Chez les patients présentant de nouveaux troubles respiratoires ou des troubles respiratoires s'aggravant, ou en cas de suspicion d'une pneumopathie inflammatoire, le traitement par Piqray doit être immédiatement interrompu et le patient doit être examiné afin qu'une éventuelle pneumopathie inflammatoire puisse être détectée. Le diagnostic d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être pris en considération lors des examens radiologiques chez les patients présentant des signes cliniques non spécifiques et des symptômes des voies respiratoires tels qu'hypoxie, toux, dyspnée ou infiltrats interstitiels lorsque des affections infectieuses ou néoplasiques et d'autres causes ont été exclues par des examens appropriés. Piqray doit être définitivement arrêté chez tous les patients présentant une pneumopathie inflammatoire confirmée.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Diarrhée et colite
Des diarrhées graves et des conséquences cliniques telles qu'une déshydratation et une insuffisance rénale aiguë ont été signalées pendant le traitement par Piqray et ont complètement disparu grâce à des mesures de traitement appropriées (voir «Effets indésirables»).
Après la commercialisation, des colites ont été signalées chez des patients traités par Piqray (voir «Effets indésirables»).
La survenue de diarrhées et autres symptômes d'une colite, tels qu'une douleur abdominale et des selles glaireuses ou sanglantes, doit être surveillée chez les patients. Selon la sévérité des diarrhées ou des colites, il peut être nécessaire de réduire la posologie, d'interrompre ou d'arrêter le traitement par Piqray, tel que décrit dans le tableau 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients doivent être informés du fait qu'ils doivent prévenir leur médecin lorsque des diarrhées ou autres symptômes d'une colite surviennent pendant le traitement. Les patients doivent être traités selon la norme de traitement locale comme cliniquement indiqué, incluant la surveillance des électrolytes, l'administration d'antiémétiques et de médicaments pour le traitement de la diarrhée et/ou la substitution de liquide et l'apport en électrolytes. En cas de colite, un traitement supplémentaire, par exemple par des stéroïdes, peut être envisagé tel que cliniquement indiqué.
Ostéonécrose de la mâchoire
La prudence est de rigueur en cas d'utilisation concomitante ou séquentielle de Piqray et de bisphosphonates ou d'inhibiteurs du RANK-Ligand (p.ex. dénosumab). Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez les patients présentant une ostéonécrose persistante de la mâchoire, résultant d'un traitement antérieur ou concomitant par des bisphosphonates/le dénosumab. Il convient de conseiller aux patients de signaler immédiatement l'apparition ou l'aggravation de symptômes oraux (tels que mobilité dentaire, douleurs ou gonflements, absence de cicatrisation des ulcères de la bouche ou écoulement) pendant le traitement par Piqray. Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire, un traitement médical standard doit être instauré.