Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Informations de sécurité de l'essai SOLAR-1:
L'évaluation de la sécurité de Piqray est basée sur les données de 572 patients en tout de l'étude clinique de phase III (571 femmes ménopausées et 1 homme) qui ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et affectés au traitement par Piqray plus fulvestrant ou au traitement par placebo plus fulvestrant; 284 des patients ont reçu Piqray à la dose initiale recommandée de 300 mg en association avec le fulvestrant, en utilisant le schéma de traitement proposé.
La durée médiane d'exposition à Piqray plus fulvestrant était de 8,2 mois, 59,2% des patients étant exposés pendant > 6 mois.
Une diminution de la dose de Piqray en raison d'événements indésirables (EI), indépendamment de la causalité, a eu lieu chez 57,7% des patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant et chez 4,5% des patients ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Un arrêt définitif en raison d'événements indésirables a été signalé chez 25% des patients ayant reçu Piqray plus fluvestrant et chez 4,5% des patients ayant reçu le placebo et/ou le fulvestrant. Les EI les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement par Piqray et/ou fulvestrant étaient une hyperglycémie (6,3%), un rash (3,2%), une diarrhée (2,8%) et une fatigue (2,1%).
Indépendamment du lien de causalité, 7 cas de décès (2,5%) ont été signalés lors du traitement par Piqray plus fulvestrant, contre 12 cas de décès (4,2%) lors du traitement par le placebo plus fulvestrant. Chez les patients traités par Piqray plus fulvestrant, la progression de la maladie (5 patients, 1,8%) a été la cause de décès la plus fréquente; les autres causes de décès étaient, respectivement, premièrement un arrêt cardiaque et respiratoire et deuxièmement une tumeur primitive. Aucune de ces causes de décès n'a été considérée comme étant en rapport avec le traitement par Piqray.
Les effets indésirables médicamenteux (EIM) les plus fréquents chez les patients traités par Piqray plus fulvestrant (avec une fréquence de ≥20% et plus fréquents avec Piqray plus fulvestrant qu'avec le placebo plus fulvestrant) étaient les suivants: hyperglycémie, diarrhée, rash, nausées, fatigue et asthénie, appétit diminué, stomatite, vomissements et perte de poids.
Les EIM de grade 3/4 les plus fréquents (avec une fréquence de ≥2% dans le bras de traitement avec Piqray plus fulvestrant et plus fréquemment qu'avec le placebo plus fulvestrant) étaient les suivants: hyperglycémie, rash et rash maculopapuleux, fatigue, diarrhée, lipase augmentée, hypertension, hypokaliémie, anémie, poids réduit, gamma-glutamyltransférase augmentée, lymphopénie, nausées, stomatite, alanine aminotransférase augmentée et inflammation muqueuse.
Résumé des effets indésirables médicamenteux issus des études cliniques
Les EIM de l'étude clinique de phase III sont répertoriés par classe de système d'organes MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les EIM sont répertoriés en fonction du degré de gravité en ordre décroissant. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque EIM est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence non connue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: anémie (10%; grade 3–4: 4%)
Fréquent: lymphopénie, thrombopénie
Affections oculaires
Fréquent: vision trouble, sécheresse de l'œil
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: diarrhée (58%; grade 3–4: 7%), nausée (45%; grade 3–4: 3%), stomatite (inclut également l'ulcère aphteux et l'ulcération buccale) (30%; grade 3–4: 3%), vomissement (27%; grade 3–4: 1%), douleur abdominale (17%; grade 3–4: 1%), dyspepsie (11%; grade 3–4: 0%)
Fréquent: douleur dentaire, gingivite, chéilite, douleur de gencive, lipase augmentée*
Occasionnel: pancréatite
Affections hépatobiliaires
Fréquent: gammaglutamyltransférase augmentée*, alanine aminotransférase augmentée*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: fatigue (42%; grade 3–4: 5%), inflammation muqueuse (19%; grade 3–4: 2%), œdème périphérique (15%; grade 3–4: 0%), fièvre (14%; grade 3–4: 1%), muqueuse sèche (12%; grade 3–4: < 1%)
Fréquent: Œdème (inclut également l'œdème de la face)
Affections du système immunitaire
Fréquent: hypersensibilité (inclut également la dermatite allergique, les réactions anaphylactiques et le choc anaphylactique)
Infections et infestations
Très fréquent: infections urinaires (inclut également un cas unique d'urosepsis)(10%; grade 3–4: 1%)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hyperglycémie (65%; grade 3–4: 37%), appétit diminué (36%; grade 3–4: 1%), poids diminué (27%; grade 3–4: 4%)
Fréquent: hypokaliémie, hypocalcémie, déshydratation, hémoglobine glyquée augmentée
Occasionnel: acidocétose (inclut également l'acidocétose diabétique, voir «Mises en garde et précautions»)
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: spasmes musculaires, myalgie, ostéonécrose de la mâchoire
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalée (18%; grade 3–4: 1%), dysgueusie (inclut également l'agueusie, l'hypogueusie) (18%; grade 3–4: < 1%)
Affections psychiatriques
Fréquent: insomnie
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent: créatinine sanguine augmentée (10%; grade 3–4: 2%)
Fréquent: insuffisance rénale aiguë
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: pneumopathie inflammatoire (inclut également la pneumopathie interstitielle diffuse)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: rash (52%; grade 3–4: 20%), alopécie (20%; grade 3–4: 0%), prurit (18%; grade 3–4: 1%), sécheresse cutanée (12%; grade 3–4: < 1%)
Fréquent: érythème (inclut également l'érythème généralisé), dermatite (comporte également la dermatite acnéiforme), érythrodysesthésie palmo-plantaire, érythème polymorphe
Occasionnel: syndrome de Stevens-Johnson
Affections vasculaires
Fréquent: hypertension, lymphœdème
Effets indésirables après commercialisation
Affections oculaires
Fréquence inconnue: uvéite
Affections gastro-intestinales
Fréquence inconnue: colite
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue: syndrome hyperosmolaire hyperglycémique non cétosique (SHHNC)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence inconnue: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
Fréquence inconnue: angioœdème
Description de certains effets indésirables
Hyperglycémie
Dans l'étude clinique de phase III, une hyperglycémie (glycémie à jeun > 160 mg/dl) a été constatée chez 184 (64,8%) des patients. Chez 166 (88,8%) des 187 patients, l'hyperglycémie a régressé à grade ≤1 (glycémie à jeun < 160 mg/dl). Une interruption du traitement et des ajustements de la posologie en raison d'une hyperglycémie ont été signalés chez 26,8% et 28,9% des patients dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant. Des hyperglycémies qui ont conduit à l'arrêt de Piqray et/ou du fulvestrant ont été signalées chez 19 (6,7%) patients.
Dans l'étude clinique de phase III, sur la base des valeurs initiales de glycémie à jeun et d'HbA1c, 56% des patients ont été considérés comme étant prédiabétiques (glycémie à jeun > 100 à 126 mg/dl (5,6 à 6,9 mmol/dl) et/ou HbA1c 5,7 à 6,4%) et 4,2% des patients comme étant diabétiques (glycémie à jeun ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/dl) et/ou HbA1c ≥6,5%). Sur la base des antécédents médicaux rapportés, il n'y avait pas de patients présentant un diabète sucré de type 1. Parmi les patients ayant une valeur initiale de prédiabète, une hyperglycémie (tous les degrés) est survenue chez 74,2% pendant le traitement par Piqray. Parmi les patients ayant de l'hyperglycémie de grade ≥2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl), la durée médiane jusqu'à la première survenue d'une hyperglycémie de grade ≥2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl) a été de 15 jours (délai: 5 jours à 517 jours) (sur la base des résultats de laboratoire). La durée médiane d'une hyperglycémie de grade 2 (glycémie à jeun > 160 à 250 mg/dl) ou plus élevée (sur la base des résultats de laboratoire) a été de 10 jours (IC à 95%: 8 à 13 jours).
Dans l'étude clinique de phase II à un groupe (METALLICA), n=48 patients normoglycémiques (glycémie à jeun <100 mg/dl [<5,6 mmol/l] et HbA1c <5,7%) et n=20 patients présentant une anomalie de la glycémie (glycémie à jeun 100-140 mg/dl [5,6–7,8 mmol/l] et Hb1Ac 5,7–6,4%) ont reçu un traitement prophylactique par la metformine 7 jours avant le début du traitement par Piqray (j1-3 500 mg deux fois par jour, puis augmentation à 1 000 mg deux fois par jour selon la tolérabilité). Des événements d'hyperglycémie de grade 3/4 sont survenus chez 2,1% (1/48, IC 95 %: 0,5, 11,1) des patients normoglycémiques et chez 15,0% (3/20, IC 95%: 5,6, 37,8) des patients présentant une anomalie de la glycémie.
Rash cutané
Dans l'étude clinique de phase III, un rash cutané (inclut également des cas de rash cutané maculopapuleux, de rash cutané maculeux, de rash cutané généralisé, de rash cutané papuleux, de rash cutané avec des démangeaisons, de dermatite et de dermatite acnéiforme) a été signalé chez 153 (53,9%) patients. Dans certains cas, le rash cutané peut être accompagné de démangeaisons et de sécheresse cutanée. Le rash cutané a été principalement léger ou modéré (grade 1 ou 2) et a répondu au traitement. Des rashs de grade 2 et 3 maximum ont été signalés chez 13,7% et 20,1% des patients respectivement. Aucun rash de grade 4 n'a été signalé. Parmi les patients ayant un rash cutané de grade 2 ou 3, la durée médiane jusqu'à la première apparition du rash cutané de grade 2 ou 3 a été de 12 jours (fourchette: 2 à 220 jours). Des interruptions du traitement et des ajustements de la posologie en raison d'un rash cutané ont été signalés chez respectivement 21,8% et 9,2% des patients dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant.
Un traitement par des corticostéroïdes topiques doit être initié dès les premiers signes de rash cutané et un traitement par des corticostéroïdes oraux doit être envisagé en cas de rashs cutanés modérés à sévères. Par ailleurs, des antihistaminiques sont recommandés pour traiter les symptômes du rash cutané. Dans l'étude clinique de phase III, l'utilisation d'au moins un corticostéroïde topique a été rapportée chez 73,9% (113/153) des patients chez qui un rash cutané est apparu et l'utilisation d'au moins un antihistaminique oral a été rapportée chez 67,3% (103/153) des patients. Des corticostéroïdes systémiques ont été administrés à 23% (66/284) des patients pour traiter les rashs. Parmi les patients ayant reçu des corticostéroïdes systémiques, 55% (36/66) ont reçu des corticostéroïdes oraux pour le traitement du rash. Pour la majorité des patients, 141 patients sur 153 (92%), au moins un épisode de rash cutané s'est atténué. Chez 12 patients (4,2%), le traitement par Piqray et/ou le fulvestrant a été arrêté en raison d'un rash cutané.
Un sous-groupe de 86 patients recevait déjà un traitement contre le rash cutané, antihistaminiques inclus, avant l'apparition du rash cutané. Chez ces patients, l'apparition d'un rash cutané a été plus rarement signalée que dans la population totale de l'étude pour tous les degrés de gravité de rash cutané (26,7% vs. 53,9%), le rash cutané de grade 3 (11,6% vs 20,1%) et le rash cutané conduisant à un arrêt définitif de Piqray (3,5% vs 4,2%). Par conséquent, les antihistaminiques peuvent être initiés de manière préventive au moment du début du traitement par Piqray. En fonction du degré de gravité du rash cutané, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 3: Ajustement et gestion de la posologie en cas de rash cutané (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Toxicité gastro-intestinale (nausée, diarrhée, vomissements)
Dans l'étude clinique de phase III, diarrhée, nausée et vomissements (voir «Effets indésirables») ont été rapportés chez respectivement 57,7%, 44,7% et 27,1% des patients et ont conduit à l'arrêt de Piqray et/ou du fulvestrant chez 8 (2,8%), 5 (1,8%) et 3 (1,1%) des patients.
Des diarrhées qui ont atteint les grades 2 et 3 maximum ont été signalées chez 18,3% et 6,7% des patients. Dans l'étude clinique de phase III, aucun cas de diarrhée de grade 4 n'a été signalé. Parmi les patients ayant une diarrhée de grade ≥2, la durée médiane jusqu'à la première apparition de la diarrhée de grade ≥2 a été de 46 jours (plage: 1 à 442 jours). Dans l'étude clinique de phase III, une réduction de la dose de Piqray s'est avérée nécessaire chez 6% des patients et 2,8% des patients ont arrêté définitivement le traitement par Piqray en raison de diarrhées. Dans l'étude clinique de phase III, des antiémétiques (p.ex. l'ondansétron) et des médicaments pour le traitement de la diarrhée (p.ex. le lopéramide) ont été utilisés chez 27/149 (18,1%) et 104/164 (63,4%) des patients pour le traitement des symptômes.
Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)
Dans l'étude clinique de phase III, une ONM a été signalée chez 4,2% des patients (12/284) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant, comparé à 1,4% des patients (4/287) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Tous les patients chez qui une ONM est survenue avaient aussi reçu antérieurement ou en concomitance des bisphosphonates (p.ex. de l'acide zolédronique) ou des inhibiteurs du RANK ligand (dénosumab p. ex.). Chez les patients qui reçoivent Piqray et des bisphosphonates ou des inhibiteurs du ligand de RANK, un risque plus élevé qu'une ONM apparaisse ne peut donc pas être exclu.
Divergence des résultats d'analyse
La proportion des patients ayant été traités par de l'alpélisib plus fulvestrant dans l'étude clinique de phase III et chez qui des divergences des résultats d'analyse de sang sont survenues (dont la fréquence était > 5% plus élevée avec Piqray plus fulvestrant qu'avec le placebo plus fulvestrant), était la suivante: 79% pour le glucose augmenté, 67% pour la créatinine augmentée, 52% pour la gammaglutamyltransférase augmentée, 52% pour le nombre de lymphocytes diminué, 44% pour l'alanine aminotransférase augmentée, 42% pour l'hémoglobine diminuée, 42% pour la lipase augmentée, 27% pour le calcium corrigé diminué, 26% pour le glucose diminué, 21% pour le temps de céphaline activée allongé, 14% pour le calcium diminué, 14% pour la numération plaquettaire diminuée, 14% pour l'albumine diminuée et 11% pour le magnésium diminué.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch