Propriétés/Effets

Code ATC:
S01XA27
Mécanisme d'action
Luxturna a été développé pour fournir une copie normale du gène codant pour la protéine de 65 kilodaltons spécifique de l'épithélium pigmentaire rétinien humain (RPE65) aux cellules rétiniennes chez les individus présentant une RPE65 biologiquement active réduite ou manquante. La RPE65 est produite dans les cellules épithéliales pigmentaires de la rétine (RPE) et convertit le tout-trans-rétinol en 11-cis-rétinol qui est ensuite transformé en chromophore 11-cis-rétinal pendant le cycle visuel (cycle rétinoïde). Le cycle visuel est crucial dans la phototransduction, c'est-à-dire la conversion biologique d'un photon lumineux en un signal électrique dans la rétine. Des mutations du gène RPE65 entraînent une diminution ou une absence d'activité de la RPE65-isomérohydrolase, ce qui bloque le cycle visuel. Avec le temps, l'accumulation de produits intermédiaires toxiques entraîne la mort des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien et, par la suite, la mort cellulaire progressive des photorécepteurs, ce qui entraîne une altération de la vision et, finalement, la cécité complète.
Pharmacodynamique
L'injection de Luxturna dans l'espace sous-rétinien conduit à la transduction de cellules épithéliales pigmentaires rétiniennes avec ADNc qui code pour la protéine RPE65 humaine normale et offre ainsi le potentiel de restaurer le cycle visuel.
Efficacité clinique
Études cliniques: Étude 301
L'efficacité de Luxturna chez des patients pédiatriques et adultes a été étudiée dans le cadre d'une étude ouverte randomisée à deux centres (étude 301).
Sur les 31 patients inclus dans l'étude (13 hommes, 18 femmes), 21 ont été randomisés pour recevoir une injection sous-rétinienne de Luxturna. Des tests ADN visant à détecter la présence de mutations bialléliques du gène RPE65 et les types de mutations ont été effectués dans un laboratoire certifié par l'US-CLIA en utilisant la méthode de séquençage Sanger. La présence de cellules rétiniennes suffisamment viables (une région rétinienne dans le pôle postérieur > 100 micromètres d'épaisseur, déterminée par tomographie par cohérence optique [TCO]) a été observée chez tous les patients. L'acuité visuelle (logMAR) du premier œil de ces patients était en moyenne de 1,18 (0,14 d'erreur-type) au début de l'étude. Un patient a été exclu de l'étude avant le traitement. 10 patients ont été randomisés dans le groupe témoin (sans intervention). Un patient du groupe témoin a retiré son consentement à participer à l'étude et a par la suite été exclu de l'étude. Les neuf patients randomisés dans le groupe témoin sont passés dans le groupe d'intervention après un an d'observation pour recevoir une injection sous-rétinienne de Luxturna. L'âge moyen des 31 patients randomisés était de 15 ans (tranche d'âge de 4 à 44 ans), dont 64% étaient des enfants (n = 20, âgés de 4 à 17 ans) et 36% des adultes (n = 11). Les injections sous-rétiniennes bilatérales de Luxturna ont été réalisées séquentiellement en deux interventions chirurgicales distinctes, avec un intervalle de temps entre les injections de 6 à 18 jours.
Le critère d'évaluation principal de l'étude de phase 3 mesurait la modification moyenne depuis le début de l'étude et jusqu'à un an, en utilisant le test de mobilité multi-luminance (MLMT) dans les deux yeux entre le groupe d'intervention et le groupe témoin pour mesurer les modifications de la vision fonctionnelle, en particulier la capacité du patient à effectuer un parcours avec précision et à vitesse acceptable, à différents niveaux de lumière ambiante. Cette capacité dépend de l'acuité visuelle du patient, de son champ visuel et de son degré de nyctalopie (diminution de la perceptibilité et/ou de la capacité visuelle en lumière faible), chacune de ces fonctions étant spécifiquement affectée par l'affection rétinienne associée à une mutation du gène RPE65.
La MLMT a été évaluée avec les deux yeux (vision binoculaire) et chaque œil séparément à un ou plusieurs des sept niveaux de luminosité allant de 400 lux (correspondant par exemple à un bureau éclairé) à 1 lux (correspondant par exemple à une nuit d'été sans lune). Chaque niveau de luminosité s'est vu attribuer un score compris entre 0 et 6. Un score plus élevé indique qu'un patient a réussi à passer le MLMT à une luminosité plus faible. Les MLMT de chaque patient ont été enregistrés sur vidéo et évalués par des examinateurs indépendants avec une combinaison définie de valeurs de vitesse et de précision. Le score MLMT a été déterminé au moyen du niveau de luminosité le plus bas auquel le patient a réussi le MLMT. La modification du score MLMT a été définie comme étant la différence entre le score au début de l'étude (référence) et après un an. Une modification positive du score entre le début de l'étude (référence) et l'an 1 indique que le patient a réussi le MLMT à une luminosité plus faible, un score de 6 lux représentant l'amélioration du MLMT maximale possible.
De plus, trois critères d'évaluation secondaires ont été testés: un test de seuil de sensibilité à la lumière plein champ (full-field light sensitivity threshold, FST) pour la lumière blanche, la modification du score MLMT pour le premier œil traité et un test d'acuité visuelle (visual acuity, AV).
Dans le tableau 2 figure la modification moyenne du score MLMT du début de l'étude (référence) à l'an 1 dans le groupe traité par Luxturna par rapport au groupe témoin. Au début de l'étude, les patients ont réussi le test de mobilité à des éclairements compris entre 4 et 400 lux.
Tableau 2: Modifications du score MLMT: An 1 par rapport au début de l'étude (référence) (population ITT: n = 21 interventions; n = 10 témoins)

L'analyse du score de modification MLMT bilatéral pour la population en intention de traiter (ITT) a montré un effet de traitement statistiquement significatif avec une différence moyenne de groupe (intervalle de confiance à 95% [IC]) de 1,6 (0,72, 2,41; p = 0,001).
La modification du score MLMT monoculaire s'est améliorée de façon significative dans le groupe de traitement et était similaire aux résultats de MLMT binoculaire (voir tableau 3).
Le tableau 4 indique le nombre et le pourcentage de patients dont le score MLMT a changé à divers degrés avec les deux yeux au cours de la première année. Onze des 21 (52%) patients du groupe traité par Luxturna présentaient une modification de deux ou plus du score MLMT, tandis qu'un des dix (10%) patients du groupe témoin présentait une modification de deux du score MLMT.
Veuillez noter que 8 patients (38%) dans le groupe de Luxturna ont présenté une modification de un du score MLMT, tandis que 3 patients du groupe témoin (30%) ont également présenté une modification de un du score MLMT. L'amélioration de 1 du score MLMT pourrait donc également être interprétée comme une fluctuation quotidienne.
Tableau 4: Degré de modification du score MLMT avec les deux yeux la première année

La figure 1 montre les résultats MLMT de patients individuels avec les deux yeux au début de l'étude (référence) et à 1 an.
Figure 1: Score MLMT binoculaire au début de l'étude et après un an pour les patients individuels

Note sur la figure 1: *Patients exclus de l'étude ou qui l'ont abandonnée. Les cercles non remplis sont les scores au début de l'étude (référence). Les cercles remplis sont les scores après 1 an. Les chiffres à côté du cercle rempli correspondent aux modifications du score de la première année. Les lignes horizontales avec flèches représentent l'amplitude de la modification et la direction. Les flèches pointant vers la droite représentent une amélioration. La partie supérieure montre les résultats des 21 patients du groupe de traitement. La partie inférieure montre les résultats des 10 patients du groupe témoin. Les patients de chaque groupe sont classés par ordre chronologique d'âge, le plus jeune patient étant mentionné en haut et le plus âgé en bas.
La figure 2 montre l'effet du médicament au cours de la période de trois ans dans le groupe de traitement voretigene neparvovec et l'effet dans le groupe témoin après le passage au groupe d'intervention et l'injection sous-rétinienne de voretigene neparvovec. Au jour 30, des différences significatives dans les résultats des MLMT binoculaires ont été observées pour le groupe de traitement voretigene neparvovec, qui ont pu être maintenues au cours des périodes de suivi restantes tout au long de la période de trois ans, comparativement au groupe témoin où il n'y avait aucune modification. Cependant, après être passés au groupe d'intervention et avoir reçu des injections sous-rétiniennes de voretigene neparvovec, les patients du groupe témoin ont montré une réponse similaire au voretigene neparvovec que les patients du groupe de traitement voretigene neparvovec.
Figure 2: Modification du score MLMT avec les deux yeux en fonction du temps avant/après l'exposition au voretigene neparvovec

Note sur la figure 2: Chaque case représente la moyenne de 50% de la distribution des modifications du score MLMT. Les lignes pointillées verticales représentent les 25% restants au-dessus et au-dessous de la case. La barre horizontale à l'intérieur de chaque case représente la médiane. Le point à l'intérieur de chaque case représente la moyenne. La ligne continue relie les modifications moyennes du score MLMT sur l'ensemble des dates de visite du groupe de traitement. La ligne en pointillé relie les modifications moyennes du score MLMT sur l'ensemble des dates de visite du groupe témoin, y compris les cinq dates de visite de la première année sans traitement par voretigene neparvovec. Le groupe témoin a reçu du voretigene neparvovec après un an d'observation.
R: Référence;
J30, J90, J180: 30, 90 et 180 jours après le début de l'étude;
A1, A2, A3: un, deux et trois ans après le début de l'étude;
XR; XJ30; XJ90; XJ180: Référence, 30, 90 et 180 jours après le début de l'étude pour le groupe témoin après le passage au groupe d'intervention;
XA1; XA2: un et deux ans après le début de l'étude pour le groupe témoin après le passage au groupe d'intervention.
Le test de seuil de sensibilité à la lumière plein champ (test FST) est une mesure globale de la sensibilité rétinienne à la lumière, les valeurs Log10(cd.s/m2) indiquant, plus elles sont négatives, une meilleure sensibilité. Les résultats du test de seuil de sensibilité à la lumière plein champ (FST) pour la lumière blanche au cours de la première année d'étude [Log10(cd.s/m2)] sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5: Test de seuil de sensibilité à la lumière plein champ

Les patients du groupe témoin ont présenté, après être passés au groupe d'intervention au cours de l'année 1 et avoir reçu du voretigene neparvovec, une réponse similaire au voretigene neparvovec à celle des patients du groupe d'intervention initial. Dans les deux groupes de traitement, l'amélioration des résultats de FST après l'administration du vecteur a été de plus de 2 unités logarithmiques, ce qui représente une amélioration de la sensibilité à la lumière de plus de 100 fois. L'amélioration de la sensibilité à la lumière plein champ a été maintenue jusqu'à 3 ans après l'administration de voretigene neparvovec.
Une analyse de soutien a montré que les relations linéaires entre les scores MLMT expérimentaux et les FST cliniquement courants dans cette étude étaient généralement bonnes à fortes, ce qui suggère que les patients présentant une amélioration des tests de mobilité au cours de l'année 1 avaient tendance à avoir des résultats de FST inférieurs (c'est-à-dire meilleurs) au cours de l'année 1.
Un an après l'exposition au voretigene neparvovec, la modification moyenne d'acuité visuelle par rapport à la référence pour les deux yeux sur l'échelle de Holladay était de -0,16 LogMAR pour le groupe d'intervention et de 0,01 LogMAR pour le groupe témoin non traité. Cela reflète une amélioration moyenne de 8 lettres sur le tableau ETDRS pour les patients du groupe d'intervention comparativement à une perte moyenne de 0,5 lettres pour les patients du groupe témoin, bien que cette différence entre les groupes ne soit pas statistiquement significative.