Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Trois des 41 patients (7%) ont présenté trois effets indésirables médicamenteux non graves sous forme de dépôts rétiniens que l'on soupçonne d'être associés au voretigene neparvovec. Les trois événements étaient la survenue temporaire de précipités sous-rétiniens asymptomatiques sous le site d'injection rétinien, survenant 1 à 6 jours après l'injection et se résolvant sans séquelles.
Des effets indésirables médicamenteux graves sont survenus chez trois patients au cours du programme de développement clinique dans le cadre de la procédure d'administration. Il a été rapporté pour un patient sur 41 (2%) une hypertonie oculaire en tant qu'événement grave (secondaire à l'administration d'un stéroïde à libération prolongée) lié au traitement de l'endophtalmie associée à la procédure d'administration et entraînant une atrophie du nerf optique. Une affection rétinienne (perte de la fonction fovéale) et un décollement de la rétine ont été rapportés respectivement par un patient (1/41; 2%).
Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents associés à la procédure d'administration (incidence ≥5%) ont été: hyperémie conjonctivale, cataracte, hypertonie oculaire, déchirure rétinienne, ulcères cornéens (amincissement du stroma cornéen), perforation maculaire (foramen maculaire), dépôts sous-rétiniens, inflammation oculaire, irritation oculaire, douleur oculaire et maculopathie (formation de plis à la surface maculaire).
Résumé des effets indésirables médicamenteux tirés d'études cliniques
Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition au voretigene neparvovec au cours de trois études cliniques portant sur 41 patients (81 yeux traités) ayant subi une perte de vision due à une dystrophie rétinienne héréditaire causée par une mutation biallélique RPE65 confirmée. L'étude 101 (n = 12) était une étude de phase 1 de sécurité et d'escalade de dose au cours de laquelle 12 patients ont reçu des injections sous-rétiniennes unilatérales de voretigene neparvovec. Onze des douze patients participant à l'étude d'escalade de dose ont reçu du voretigene neparvovec dans le second œil (étude 102). L'étude 301 (n = 29) était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, portant sur l'efficacité et la sécurité (voir «Efficacité clinique»). Au total, 40 des 41 patients ont reçu des injections sous-rétiniennes séquentielles de voretigene neparvovec dans chaque œil. Un patient a reçu le voretigene neparvovec dans un seul œil.
Soixante-douze des 81 yeux ont été traités avec la dose recommandée de Luxturna de 1,5 × 1011 vg. Dans l'étude 101, 9 yeux ont été traités avec une dose inférieure de voretigene neparvovec. L'âge moyen des 41 patients était de 17 ans, avec une plage d'âges allant de 4 à 44 ans. Parmi les 41 patients, 25 (61%) étaient des enfants de moins de 18 ans et 23 (56%) étaient des femmes.
Les effets indésirables médicamenteux issus des études cliniques (études 101, 102 et 301, soit un total de 41 patients) sont énumérés selon la classe de systèmes d'organes MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont énumérés par fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant précisés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont indiqués en fonction de leur sévérité décroissante. En outre, la catégorie de fréquence respective de chaque effet indésirable médicamenteux est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rares (< 1/10 000).
Les effets indésirables médicamenteux peuvent être liés au voretigene neparvovec, à la procédure d'injection sous-rétinienne, à l'utilisation simultanée de corticostéroïdes ou à une combinaison de ces procédures et médicaments.
Tableau 1: Pourcentage de patients présentant des effets indésirables médicamenteux dans les études cliniques

Effets indésirables médicamenteux issus d'études non interventionnelles, d'annonces spontanées et de cas tirés de la littérature (fréquence inconnue)
Les effets indésirables médicamenteux suivants sont issus d'études non interventionnelles, d'annonces de cas spontanées et de cas tirés de la littérature après la mise sur le marché de Luxturna. Ces réactions étant rapportées volontairement et issues d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'évaluer leur fréquence de manière fiable. C'est pourquoi elles sont classées sous fréquence inconnue. Les effets indésirables médicamenteux sont énumérés selon la classe de systèmes d'organes (MedDRA). Dans chaque classe de systèmes d'organes, les EI sont indiqués en fonction de leur sévérité décroissante.
Tableau 2: Effets indésirables médicamenteux issus d'études non interventionnelles, d'annonces spontanées et de la littérature (fréquence inconnue)

Description de certains effets indésirables
Immunogénicité
À toutes les doses de Luxturna évaluées dans les études 101 et 301, les réponses immunitaires étaient de sévérité légère et l'exposition extraoculaire était limitée. Dans l'étude 101, le délai entre les injections sous-rétiniennes dans les deux yeux était de 1,7 à 4,6 ans. Dans l'étude 301, le délai entre les injections sous-rétiniennes dans les deux yeux était de 7 à 14 jours. Aucun patient n'a présenté de réponse cytotoxique cliniquement significative des lymphocytes T au vecteur viral adéno-associé de sérotype 2 [AAV2] ou à la protéine de 65 kDa spécifique de l'épithélium pigmentaire rétinien [RPE65].
Les patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques avant et après l'injection sous-rétinienne de Luxturna dans chaque œil. Les corticostéroïdes peuvent avoir réduit la réponse immunitaire possible contre la capside du vecteur [AAV2] ou le produit transgénique [RPE65].
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch