Propriétés/Effets

Code ATC
N03AF04
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action exact de l’acétate d’eslicarbazépine est inconnu. Des études électrophysiologiques in vitro indiquent néanmoins que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites stabilisent l’inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants, empêchant ainsi leur retour à un état activé et de ce fait les décharges neuronales répétées.
Pharmacodynamique
Il a été démontré que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont limité l’apparition de crises chez plusieurs modèles non cliniques, ce qui constitue un élément prédictif d’une efficacité anticonvulsivante chez l'homme. Chez l’être humain, l’activité pharmacologique de l’acétate d’eslicarbazépine s’exerce principalement par le biais de son métabolite actif l’eslicarbazépine.
Électrocardiologie
L’effet de Zebinix sur la repolarisation cardiaque a été évalué dans une étude croisée de 4 périodes randomisées, en double-aveugle, contrôlée versus placébo et activement menée chez des hommes et femmes adultes sains. Les sujets ont reçu 1200 mg de Zebinix une fois par jour pendant 5 jours, 2400 mg une fois par jour pendant 5 jours, un contrôle actif, 400 mg de moxifloxacine, une dose au jour 5 et un placébo une fois par jour pendant 5 jours. Aucun effet significatif sur l’intervalle QTc n’a été détecté à la suite des deux doses de Zebinix.
Efficacité clinique
Population adulte
L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine en traitement adjuvant ont été démontrées au cours de quatre études de phase III contrôlées contre placebo en double insu portant sur 1 703 patients randomisées adultes présentant une épilepsie partielle réfractaire à un traitement associant entre un et trois antiépileptiques concomitants. Dans ces études l’association à l’oxcarbazépine et au felbamate n’était pas autorisée. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses quotidiennes uniques de 400 mg (dans l’étude -301 et 302 uniquement), 800 mg et 1 200 mg. Les doses d’acétate d’eslicarbazépine 800 mg une fois par jour et 1 200 mg une fois par jour étaient significativement plus efficaces que le placebo dans la réduction de la fréquence des crises sur une période d'entretien de 12 semaines. Le pourcentage de sujets ayant montré une réduction ≥ 50 % (1581 analysé) de la fréquence des crises dans les études de phase III était de 19,3 % pour le placebo, de 20,8 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 400 mg, de 30,5 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 800 mg et de 35,3 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour.
L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine en monothérapie a été démontrée dans une étude contrôlée contre un comparateur (carbamazépine à libération contrôlée), menée en double aveugle et incluant 815 patients adultes randomisés ayant un diagnostic récent d’épilepsie partielle. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé aux doses de 800 mg, 1 200 mg et 1 600 mg administrées une fois par jour. Les doses du comparateur actif (carbamazépine à libération contrôlée) ont été de 200 mg, 400 mg et 600 mg, deux fois par jour. Tous les sujets ont été randomisés à la dose la plus faible ; la dose supérieure suivante leur a été attribuée uniquement en cas de crise épileptique. Parmi 815 patients randomisés, 401 patients ont été traités par acétate d’eslicarbazépine une fois par jour (271 patients [67,6 %] ont été maintenus à la dose de 800 mg, 70 patients [17,5 %] à la dose de 1 200 mg et 60 patients [15,0 %] ont été traités à 1 600 mg). Dans l’analyse d’efficacité primaire dans laquelle les abandons ont été considérés comme une absence de réponse, 71,1 % des sujets ont été classés comme n’ayant aucune crise épileptique dans le groupe acétate d’eslicarbazépine et 75,6 % dans le groupe libération contrôlée de carbamazépine pendant la période d’évaluation de 26 semaines (différence moyenne de risque -4,28 %, intervalle de confiance à 95 % : [-10,30 ; 1,74]). L’effet thérapeutique observé durant la période d’évaluation de 26 semaines s’est maintenu pendant 1 an de
traitement chez 64,7 % des sujets du groupe acétate d’eslicarbazépine et chez 70,3 % des sujets du groupe carbamazépine à libération contrôlée classés comme n’ayant aucune crise épileptique (différence moyenne de risque -5,46 %, intervalle de confiance à 95 % : [-11,88 ; 0,97]). Dans l’analyse de l’échec thérapeutique (risque de crise épileptique) basée sur l’analyse du délai de survenue d’un événement (analyse de Kaplan-Meier et régression de Cox), l’estimateur de Kaplan- Meier du risque de crise épileptique à la fin de la période d’évaluation a été de 0,06 pour la carbamazépine et 0,12 pour l’acétate d’eslicarbazépine avec une augmentation supplémentaire du risque après un an à 0,11 pour la carbamazépine et 0,19 pour l’acétate d’eslicarbazépine (p=0,0002). À un an, la probabilité d’arrêt du médicament en raison d’effets indésirables ou de manque d’efficacité a été de 0,26 pour l’acétate d’eslicarbazépine et de 0,21 pour la libération contrôlée de carbamazépine.
L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine dans le cadre de conversion à la monothérapie a été évaluée dans 2 études contrôlées, randomisées et menées en double aveugle chez 365 patients adultes souffrant d’épilepsie partielle. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé aux doses de 1 200 mg et 1 600 mg administrées une fois par jour. Les taux d’absence de crises épileptiques durant toute la période de 10 semaines de monothérapie ont été de 7,6 % (1 600 mg) et de 8,3 % (1 200 mg) dans
une étude et de 10,0 % (1 600 mg) et 7,4 % (1 200 mg) dans une autre étude.
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
La sécurité et l’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine en association pour le traitement des crises partielles chez les sujets âgés ont été évaluées lors d’une étude non contrôlée, d’une durée de 26 semaines, sur 72 personnes (âgées de ≥ 65 ans). Les résultats montrent que l’incidence des effets indésirables dans cette population (65.3 %) est similaire à celle de la population générale analysée lors des études double-aveugle sur l’épilepsie (66.8%). Les effets indésirables individuels les plus fréquents ont été sensations vertigineuses (12.5% des patients), somnolence (9.7%), fatigue, convulsion et hyponatrémie (8.3%, chacun), nasopharyngite (6.9%) et infection des voies respiratoires supérieures (5.6%). Un total de 50 sur 72 individus qui ont commencé l’étude ont terminé le traitement de 26 semaines, ce qui correspond à un taux de maintien de 69,4% (voir
«Posologie/mode d’emploi»). Les données disponibles chez la population âgée en monothérapie sont limitées. Seuls quelques sujets (N=27) âgés de plus de 65 ans ont été traités par acétate d’eslicarbazépine dans une étude sur la monothérapie.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
L’efficacité et la sécurité de l’acétate d’eslicarbazépine en association pour le traitement des crises partielles chez l’enfant ont été évaluées lors d’une étude de phase II menée chez des enfants âgés de 6 à 16 ans (N=123) et d’une étude de phase III menée chez des enfants âgés de 2 à 18 ans
(N=304). Ces deux études étaient en double aveugle et contrôlées contre placebo avec une période d’entretien de respectivement 8 semaines (étude 208) et 12 semaines (étude 305). L’étude 208 a inclus 2 périodes consécutives d’extension en ouvert, à long terme (1 an pour la période II et 2 ans pour la période III) et l’étude 305 a inclus 4 périodes consécutives d’extension en ouvert, à long terme (1 an pour les périodes II, III et IV et 2 ans pour la période V). L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses de 20 et 30 mg/kg/jour, jusqu’à un maximum de 1 200 mg/jour. La dose cible était de 30 mg/kg/jour dans l’étude 208 et de 20 mg/kg/jour dans l’étude 305. Les doses pouvaient être ajustées en fonction de la tolérance et de la réponse au traitement.
Durant la période en double aveugle de l’étude de phase II, l’évaluation de l’efficacité était un critère secondaire. La réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises entre l’inclusion et la période d’entretien était significativement plus élevée avec l’acétate d’eslicarbazépine (-34,8 %) comparé au placebo (-13,8 %). 42 patients (50,6 %) dans le groupe acétate d’eslicarbazépine contre 10 patients (25,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de la fréquence standardisée des crises ≥50 %), ce qui représente une différence significative (p=0,009).
Durant la période en double aveugle de l’étude de phase III, la réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises avec l’acétate d’eslicarbazépine (-18,1 % par rapport à la valeur initiale) était différente du placebo (-8,6 % par rapport à la valeur initiale), mais non statistiquement significative (p=0,2490). 41 patients (30,6 %) dans le groupe acétate d’eslicarbazépine contre 40 patients (31,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de la fréquence standardisée des crises ≥50 %), ce qui représente une différence non significative (p
= 0,9017). Des analyses post-hoc de sous-groupes pour l’étude de phase III ont été conduites par tranches d’âge et chez des patients de plus de 6 ans, ainsi que par dose. Chez les enfants de plus de 6 ans, 36 patients (35,0 %) dans le groupe acétate d’eslicarbazépine contre 29 patients (30,2 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (p = 0,4759) et la réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises était plus élevée dans le groupe acétate d’eslicarbazépine par rapport au groupe placebo (-24,4 % contre -10,5 %) ; cependant, la différence de 13,9 % n’était pas statistiquement significative (p = 0,1040). Au total, 39 % des patients de l’étude 305 ont bénéficié d’un ajustement à la dose maximale possible (30 mg/kg/jour). Parmi eux, en excluant les patients âgés de 6 ans et moins, 14 patients (48,3 %) du groupe acétate d’eslicarbazépine et 11 patients (30,6 %) du groupe placebo étaient répondeurs (p = 0,1514). Malgré la solidité limitée de ces analyses post-hoc de sous-groupes, les données suggèrent une augmentation de la taille de l’effet dépendant de l’âge et de la dose.
Dans l’extension en ouvert de 1 an (période II) de l’étude de phase III (population en intention de traiter N = 225), le taux global de répondeurs était de 46,7 % (en constante augmentation de 44,9 %
(semaines 1-4) à 57,5 % (semaines > 40)). La fréquence médiane des crises était de 6,1 (passant de 7,0 (semaines 1-4) à 4,0 (semaines > 40), donnant une variation médiane de -46,7 % par rapport à la situation initiale). La variation médiane a été plus importante dans le groupe placebo précédent (- 51,4 %) que dans le groupe acétate d’eslicarbazépine précédent (-40,4 %). La proportion de patients présentant une exacerbation (hausse de ≥ 25 %) par rapport à la situation initiale était de 14,2 %.
Dans les 3 extensions en ouvert (population en intention de traiter N = 148), le taux global de répondeurs était de 26,6% comparé à la situation initiale des périodes III-V (c’est-à-dire les
4 dernières semaines dans la période II). La fréquence médiane des crises était de 2,4 (donnant une variation médiane de -22,9 % par rapport à la situation initiale des périodes III-V). La baisse globale médiane dans la période I a été plus importante chez les patients traités par acétate d’eslicarbazépine (-25,8 %) que chez les patients sous placebo (-16,4 %). La proportion globale de patients présentant une exacerbation (hausse de ≥ 25 %) par rapport à la situation initiale des périodes III-V était de 25,7 %.
Sur les 183 patients qui ont participé aux périodes I et II de l’étude jusqu’à leur terme, 152 patients ont été inclus dans la période III. Parmi eux, 65 patients ont reçu de l’acétate d’eslicarbazépine et
87 patients ont reçu un placebo durant la partie en double aveugle de l’étude. 14 patients (9,2 %) ont mené à terme un traitement en ouvert par acétate d’eslicarbazépine sur toute la période V.
La raison la plus fréquente d’arrêt de l’étude, toutes périodes confondues, était une demande du promoteur (30 patients dans la période III [19,7 % des patients qui ont été inclus dans la période III], 9 dans la période IV [9,6 % des patients qui ont été inclus dans la période IV], et 43 dans la période V [64,2 % des patients qui ont été inclus dans la période V]).
En tenant compte des limitations dûes à des données en ouvert non contrôlées, la réponse à long terme à l’acétate d’eslicarbazépine dans les périodes en ouvert de l’étude était globalement maintenue.