Pharmacocinétique

Absorption
L’acétate d’eslicarbazépine est fortement métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l’acétate d’eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La Cmax de l’eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose (tmax). On présume une biodisponibilité élevée, car la quantité de métabolites récupérés dans les urines correspondait à plus de 90 % d’une dose d’acétate d’eslicarbazépine.
La biodisponibilité (AUC et Cmax) de l’eslicarbazépine administrée par voie orale sous forme de comprimé écrasé, mélangé à de la compote de pommes ou dissous dans de l’eau, est comparable à celle d’un comprimé entier.
Distribution
La liaison de l’eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (< 40 %) et indépendante de sa concentration. Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines plasmatiques n’était pas significativement modifiée par la présence de warfarine, de diazépam, de digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de la phénytoïne et du tolbutamide n’était pas significativement modifiée par la présence d’eslicarbazépine.
Métabolisme
L’acétate d’eslicarbazépine est fortement et rapidement transformé en son métabolite actif majeur l'eslicarbazépine par métabolisme de premier passage hydrolytique. L’eslicarbazépine correspond à 91 % d’exposition systémique. L’exposition systémique aux métabolites actifs mineurs est de 5 % pour la (R)licarbazépine et de 1 % pour l’oxcarbazépine. Les glucoronides inactifs de ces métabolites actifs correspondent à environ 3 % de l’exposition systémique.
L’acétate d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur son propre métabolisme ou sa propre clairance.
Élimination
L'état d'équilibre plasmatique est obtenu après 4 à 5 jours de doses uniques quotidiennes, ce qui corrèle avec une demi-vie effective de l’ordre de 20 à 24 heures. Les études portant sur des sujets sains et des patients épileptiques adultes ont montré une demi-vie apparente de l'eslicarbazépine de 10 à 20 heures et de 13 à 20 heures, respectivement.
Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation systématique par excrétion rénale à la fois sous forme inchangée et sous forme d’un conjugué glucuronide. Au total, l’eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des métabolites totaux excrétés par voie urinaire, avec environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme du conjugué glucuronide.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose entre 400 mg et 1 200 mg à la fois chez le sujet sain et chez le patient.
Cinétique pour certains groupes de patients Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique et le métabolisme de l’acétate d’eslicarbazépine ont été évalués chez le sujet sain et le patient insuffisant hépatique modéré après administration per os de doses répétées. En cas d’insuffisance hépatique modérée, la pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’est pas modifiée. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Posologie/mode d’emploi»).
La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas été évaluée chez l'insuffisant hépatique sévère.
Troubles de la fonction rénale
Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation systémique par excrétion rénale. Une étude incluant des patients adultes atteints d’une insuffisance rénale légère à sévère a montré que la clairance est dépendante de la fonction rénale. Le degré d’exposition systémique de l’eslicarbazépine suivant une dose unique de 800 mg était accru de 62 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère (CrCl 50-80 ml/min), 2 fois plus élevé chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée (CrCI 30-49 ml/min) et 2,5 fois plus élevé chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (CrCI <30 ml/min) par rapport aux sujets sains (CrCI >80 ml/min). Un ajustement posologique est recommandé chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dont la clairance de la créatinine est < 60 ml/min (voir «Posologie/mode d’emploi»).
L’utilisation de Zebinix n’est pas recommandée chez les enfants âgés de 2 à 6 ans. À cet âge, l’activité intrinsèque du processus d’élimination n’est pas encore arrivée à maturité.
L'hémodialyse permet l'élimination des métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine du plasma.
Patients âgés (âgé de plus de 65 ans)
Le profil pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine reste inchangé chez le sujet âgé, avec une clairance de la créatinine > 60 ml/min (voir «Posologie/mode d’emploi»).
Enfants et adolescents
De manière similaire à ce qui se produit chez l’adulte, l’acétate d’eslicarbazépine est fortement métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l’acétate d’eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La Cmax de l’eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose (tmax). Il a été démontré que le poids corporel à un effet sur le volume de distribution et la clairance. De plus, un impact de l’âge, indépendamment du poids, sur la clairance de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas pu être exclu, en particulier dans la tranche des plus jeunes (2-6 ans).
Enfants âgés de 6 ans et moins
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que dans le sous-groupe d’enfants âgés de 2 à 6 ans, des doses de 27,5 mg/kg/jour et de 40 mg/kg/jour sont nécessaires pour atteindre des expositions qui sont équivalentes aux doses thérapeutiques de 20 et 30 mg/kg/jour chez l’enfant de plus de 6 ans.
Enfants âgés de plus de 6 ans
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent une exposition comparable à l’eslicarbazépine entre 20 et 30 mg/kg/jour chez les enfants de plus de 6 ans et les adultes prenant respectivement 800 et 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour (voir «Posologie/mode d’emploi»).
Sexe
Les études sur le sujet sain et sur les patients ont montré que la pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine ne différait pas en fonction du sexe.