Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Les effets indésirables observés chez l’animal sont survenus à des taux d’exposition sensiblement inférieurs aux taux d’exposition en clinique (exposition à l’eslicarbazépine, métabolite principal et pharmacologiquement actif de l’acétate d’eslicarbazépine). De ce fait, aucune valeur limite basée sur une exposition comparative n’a été établie.
Des signes de néphrotoxicité ont été observés au cours des études de toxicologie en administration répétée chez le rat, mais ils n’ont été observés ni chez la souris, ni chez le chien, ce qui corrèle avec une exacerbation d’une néphropathie chronique évolutive apparaissant spontanément chez cette espèce.
Une hypertrophie centro-lobulaire des cellules hépatiques a été observée au cours d’études de toxicité évaluant l’administration de doses répétées chez la souris et le rat et une augmentation de la fréquence d'apparition de tumeurs hépatiques a été observée au cours d’une étude de cancérogénèse chez la souris. Ces résultats sont en relation avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un effet non observé chez les patients recevant l’acétate d’eslicarbazépine.
Études chez le jeune animal
Dans des études à doses répétées chez le jeune chien, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez l’animal adulte. Dans l’étude de 10 mois, des baisses de la teneur minérale osseuse, de la zone osseuse et/ou de la densité minérale osseuse dans les vertèbres lombaires et/ou le fémur ont été observées chez les animaux femelles traités à haute dose, à des niveaux d’exposition inférieurs aux niveaux d’exposition clinique à l’eslicarbazépine chez l’enfant.
Mutagénicité
Les études de génotoxicité concernant l’acétate d’eslicarbazépine n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. L’acétate d’eslicarbazépine et l’eslicarbazépine n'étaient pas mutagènes dans le test d'Ames in vitro. Dans des essais in vitro sur des cellules de mammifères, l’acétate d’eslicarbazépine et l’eslicarbazépine n’étaient pas clastogènes dans les lymphocytes du sang périphérique humain, cependant, l’acétate d’eslicarbazépine était clastogène dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO), avec ou sans activation métabolique. L’acétate d’eslicarbazépine était positif dans le tk test in vitro sur le lymphome de souris en absence d’activation métabolique. L’acétate d’eslicarbazépine n’était pas clastogène dans le test in vivo du micronoyau chez la souris et n’a pas induit de réparation de l'ADN dans le test de synthèse d'ADN non programmé sur le foie de souris.
Toxicité sur la reproduction
Des troubles de la fertilité ont été observés chez le rongeur ; des baisses du nombre d’implantation et d’embryons vivants constatées lors de l’étude de fertilité chez la souris peuvent indiquer des effets sur la fertilité des femelles et des males. Dans des études sur la fertilité chez la souris, l’acétate d’eslicarbazépine a été administré oralement à des doses de 150, 350 et 650 mg/kg/jour. Une diminution liée à la dose du nombre d’implantations et du nombre d’embryons vivants a été observée à toutes les doses et, en l’absence de dénombrement précis des corps jaunes, pourrait avoir été le résultat d’une embryotoxicité ou de l’altération de la fertilité féminine ou masculine. Dans une étude menée chez des rats à des doses de 65, 125 et 250 mg/kg/jour, un allongement des cycles œstraux et une diminution de la fertilité, de la performance d'accouplement et des paramètres de grossesse
(nombre de corps jaunes, d'implantations et de fœtus vivants) ont été observés à 250 mg/kg/jour, une dose toxique pour la mère. Les testicules ont également été affectés dans des études menées sur des animaux. Chez le chien, une diminution du poids absolu, mais non relatif, des testicules a été observé chez les animaux exposés à des doses élevées dans l’étude sur 12 mois ; il n'y avait pas de corrélation histologique et on peut conclure que cela n’a pas de signification toxicologique. Un effet sur les testicules (dégénération de l’épithélium germinatif et aspermie de l’épididyme) a été observé durant l’étude de cancérogénèse. Ces changements peuvent être associés à une altération de l’état hormonal, puisque les changements dans les taux circulants d’hormones sexuelles sont couramment observés dans des études toxicologiques où le foie est l’organe cible. Dans des études orales menées chez des souris, rattes et lapines gravides, l’acétate d’eslicarbazépine a montré une toxicité développementale à des doses cliniquement pertinentes, y compris une incidence accrue de malformations (souris), des variations squelettiques (lapin et rat), une embryolétalité (rat) et un retard de croissance du fœtus (toutes les espèces). Un retard du développement sexuel de la génération F1 a été observé dans des études péri-postnatales chez la souris et le rat.