Interactions

La prudence est recommandée lors du passage d'un schéma d'association comportant des immunosuppresseurs interférant avec la recirculation entérohépatique du MPA (p.ex. la ciclosporine) à un schéma comportant des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet (tels que le sirolimus ou le bélatacept) ou vice-versa, car ceci pourrait modifier l'exposition au MPA.
En cas de substitution du traitement d'association ou pour garantir une immunosuppression adéquate chez les patients présentant un risque immunologique élevé (p.ex. risque de rejet - traitement antibiotique, traitement anti-infectieux avec potentiel d'interactions – voir la rubrique «Interactions»), un suivi thérapeutique pharmacologique du MPA peut être indiquée.
La prudence est recommandée lors de l'administration de principes actifs d'autres classes qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA (tels que la cholestyramine, les antibiotiques), en raison de la possibilité de réduction de la concentration plasmatique et de l'efficacité de CellCept (voir «Interactions»). Le sévélamer et d'autres chélateurs du phosphate doivent être administrés deux heures après la prise de CellCept afin de minimiser l'influence sur l'absorption.
Il est recommandé de ne pas administrer CellCept en même temps que l'azathioprine, car ces deux produits peuvent provoquer une aplasie médullaire et leur administration simultanée n'a pas été testée.
Groupes de patients particuliers
Utilisation chez les patients âgés
Par rapport aux patients plus jeunes, les patients âgés peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables, par exemple de certaines infections (y compris une maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et éventuellement d'hémorragies gastro-intestinales et d'œdèmes pulmonaires (voir «Effets indésirables»).
Utilisation pendant la grossesse/l'allaitement
CellCept est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
Utilisation en cas de don de sperme
Les hommes ne doivent pas donner de sperme pendant le traitement avec CellCept et jusqu'à 90 jours après la fin de celui-ci.
Utilisation en cas d'insuffisance rénale
L'administration de doses plus élevées que 1 g deux fois par jour à des patients ayant subi une transplantation de rein et souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m2) doit être évitée en dehors de la période qui suit immédiatement la transplantation ou le traitement du rejet aigu réfractaire (voir «Pharmacocinétique» et «Instructions spéciales pour la posologie»).
Un ajustement posologique n'est pas recommandé pour les patients transplantés dont le rein tarde à redevenir fonctionnel. Par contre, de tels patients doivent être surveillés très attentivement (voir «Pharmacocinétique» et «Instructions spéciales pour la posologie»). On ne dispose pas de données sur les patients transplantés du cœur ou du foie souffrant d'insuffisance rénale sévère.
Interactions
Inhibiteurs de l'ADN polymérase
Aciclovir, probénécide et autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire
L'aciclovir et ses promédicaments (le valaciclovir, par exemple), le probénécide et d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire peuvent entrer en concurrence avec le MPAG au niveau de la sécrétion tubulaire. Lorsque le mycophénolate mofétil et l'aciclovir sont administrés ensemble, l'AUC du MPAG est accrue de 8,6% et celle de l'aciclovir de 17,4%. Une insuffisance rénale peut provoquer une élévation supplémentaire de la concentration des deux substances.
L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil à des singes entraîne un triplement de l'AUC du MPAG.
Lors de l'administration combinée de mycophénolate mofétil et d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire, les patients doivent être étroitement surveillés.
Ganciclovir
Sur la base des résultats d'une étude avec doses uniques au cours de laquelle le mycophénolate mofétil (MMF) oral et le ganciclovir i.v. ont été administrés aux doses recommandées, et compte tenu des répercussions connues d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mycophénolate mofétil (voir «Pharmacocinétique») et du ganciclovir, il faut s'attendre à ce que l'administration simultanée de ces deux médicaments (qui entrent en concurrence au niveau de la sécrétion tubulaire dans le rein) entraîne une augmentation des concentrations de MPAG et de ganciclovir. En ce qui concerne la pharmacocinétique du MPA, il ne faut s'attendre à aucune modification notable et une adaptation de la dose de MMF n'est pas nécessaire. Les insuffisants rénaux recevant simultanément le MMF et le ganciclovir ou ses promédicaments (le valganciclovir, par exemple) doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Anti-acides à base d'hydroxyde de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium et des inhibiteurs de la pompe à protons
Lors de l'administration concomitante de CellCept et d'IPP (tels que le lansoprazole et le pantoprazole), une diminution de l'exposition à l'acide mycophénolique (MPA) allant jusqu'à 30% et une diminution de la Cmax allant jusqu'à 60% ont été observées. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantés rénaux et dans une analyse de données épidémiologiques, les taux de réactions de rejet aigu et de perte du greffon, observés chez les patients traités par CellCept, ont été semblables chez les patients ayant reçu des IPP et chez ceux n'en ayant pas reçu.
Cette observation clinique peut être extrapolée aux antiacides (hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium), car la diminution de l'exposition est nettement plus faible lors de l'administration concomitante de CellCept avec ceux-ci.
Agents complexants
Cholestyramine ou autres médicaments influant sur la circulation entéro-hépatique
Du fait de la diminution de l'absorption ou de l'interruption de la circulation entéro-hépatique par la cholestyramine, l'AUC de l'acide mycophénolique est réduite de 40%. La cholestyramine ou d'autres médicaments influant sur la circulation entéro-hépatique, tels que les antibiotiques, ne doivent être administrés que sous contrôle étroit des concentrations de MPA en raison d'une possible réduction de l'efficacité de CellCept.
Chélateurs de phosphate
L'administration simultanée de sevelamer et de CellCept a entraîné une diminution de la Cmax et de l'AUC0–12 du MPA d'environ 30% et 25%, respectivement.
Immunosuppresseurs
Ciclosporine A
La pharmacocinétique de la ciclosporine A n'a pas été modifiée par le mycophénolate mofétil.
Toutefois, la ciclosporine A interfère avec la recirculation entérohépatique du MPA. Ainsi, chez les patients transplantés rénaux, l'administration concomitante de CellCept et de ciclosporine A a entraîné une diminution de 30 à 50% de l'exposition au MPA par comparaison aux patients ayant reçu du sirolimus ou du bélatacept et des doses comparables de CellCept.
Inversement, il faut s'attendre à des modifications de l'exposition au MPA lorsque les patients passent de la ciclosporine A à un immunosuppresseur n'interférant pas avec le cycle entérohépatique du MPA (voir «Mises en garde et précautions»).
Tacrolimus
L'administration simultanée de tacrolimus et de CellCept à des transplantés hépatiques n'a entraîné aucune modification de l'AUC et de la Cmax du MPA. On a fait une observation similaire chez des transplantés rénaux dans le cadre d'une étude récente.
Une autre étude menée chez des transplantés rénaux avait montré que la concentration de tacrolimus n'était apparemment pas modifiée par CellCept.
Cependant, l'administration répétée de CellCept (1,5 g deux fois par jour) à des patients transplantés hépatiques stables et simultanément traités par le tacrolimus a entraîné une augmentation de l'AUC du tacrolimus d'environ 20%.
Antibiotiques
Rifampicine
Après correction des valeurs pharmacocinétiques obtenues à différentes doses, une diminution de 70% de l'exposition à l'acide mycophénolique (AUC0–12) a été observée chez un patient ayant reçu une greffe cœur-poumon et auquel avait été administrée simultanément de la rifampicine. Il est donc recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de CellCept de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
Les antibiotiques visant à éliminer les bactéries intestinales productrices de β-glucuronidase (p.ex. aminosides, céphalosporines, fluoroquinolones et antibiotiques de la classe des pénicillines) peuvent influencer la recirculation entéro-hépatique du MPAG/MPA. Cela peut contribuer à une diminution de l'exposition systémique au MPA (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
Des informations sont disponibles sur les antibiotiques suivants:
Ciprofloxacine et amoxicilline plus acide clavulanique
Une réduction de 54% des valeurs de creux plasmatique du MPA («pre-dose (trough) MPA concentrations») a été observée chez des receveurs de greffon rénal pendant la période suivant immédiatement la prise orale de ciprofloxacine ou d'amoxicilline plus acide clavulanique. Cet effet a tendance à diminuer lors de la poursuite du traitement antibiotique et disparaît après l'interruption de celui-ci. Il est recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de CellCept de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
Norfloxacine et métronidazole: la norfloxacine en association avec le métronidazole a entrainé une réduction synergique de l'AUC0-48 du MPA de 30% après une dose unique de CellCept. Lorsque ces antibiotiques ont été administrés séparément, l'effet sur l'exposition systémique au MPA a été moins important.
Triméthoprime/sulfaméthoxazole: Aucune influence sur l'exposition systémique au MPA (AUC, Cmax) n'a été constatée lors de l'utilisation de l'association de triméthoprime/sulfaméthoxazole.
Mycostatine/Tobramycine/Céfuroxime:
Lors de l'administration orale d'un mélange de tobramycine, céfuroxime et mycostatine pour la décontamination intestinale sélective après transplantation hépatique, il y a lieu de s'attendre à une diminution d'environ 30% de l'exposition au MPA pendant l'administration des antibiotiques.
Contraceptifs oraux
Une étude à laquelle 18 femmes atteintes de psoriasis ont participé pendant trois cycles menstruels et au cours de laquelle CellCept (1 g deux fois par jour) a été administré en même temps que des contraceptifs oraux combinés contenant de l'éthinyloestradiol (0,02-0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05-0,20 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05-0,10 mg) n'a fait apparaître aucune influence cliniquement notable de CellCept sur les taux sériques de progestérone, de LH et de FSH. Cela signifie que CellCept n'influe pas sur l'effet des inhibiteurs de l'ovulation pris par voie orale. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'est pas modifiée par l'administration simultanée de CellCept (voir «Grossesse/Allaitement: hommes et femmes aptes à procréer»).
Médicaments agissant sur la glucurono-conjugaison
L'administration conjointe de médicaments freinant la glucurono-conjugaison du MPA peut augmenter l'exposition au MPA (p.ex. lors de l'administration concomitante d'isavuconazol, un accroissement de l'AUC0-∞ du MPA de 35% a été constaté). Aussi convient-il de se montrer prudent lorsque de tels médicaments sont administrés en même temps que CellCept.
L'administration concomitante de telmisartan et de CellCept a entraîné une réduction d'environ 30% de la concentration d'acide mycophénolique (MPA). Le telmisartan modifie l'élimination du MPA par une hausse de l'expression des PPAR-gamma (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma), qui à son tour augmente l'expression et l'activité de l'UGT1A9 et stimule la glucurono-conjugaison. La comparaison des taux de rejet et de perte du greffon ou des profils d'effets indésirables entre les patients traités par CellCept sans telmisartan ou en association avec ce dernier n'a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.
Vaccins vivants
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patients dont les réactions immunitaires sont compromises, étant donné que la formation d'anticorps pourrait être réduite.