Effets indésirables

Expérience clinique
Au total, on estime que 1557 patients ont reçu CellCept dans le cadre d'études cliniques pivot sur la prévention du rejet aigu d'organe. Parmi ces derniers, 991 ont été inclus dans les études rénales regroupées ICM1866, MYC022 et MYC023, 277 dans l'étude hépatique MYC2646 et 289 dans l'étude cardiaque MYC1864. Les patients de tous les bras de traitement ont reçu en plus de la ciclosporine et des corticostéroïdes. Parmi les effets indésirables les plus fréquents et/ou les plus graves observés pendant les études pivot figurent diarrhée, leucopénie, septicémie et vomissements.
En outre, il est arrivé que certaines infections, notamment des infections opportunistes, surviennent avec une fréquence accrue.
Dans les trois études contrôlées sur la prévention du rejet de greffe après transplantation rénale, la dose quotidienne de 2 g de mycophénolate mofétil a été assortie, dans l'ensemble, d'un meilleur profil de sécurité que la dose quotidienne de 3 g.
Le profil de sécurité de CellCept chez des patients traités en raison d'un rejet réfractaire de greffe rénale était comparable à celui observé dans les études pivot sur la prévention du rejet de greffe rénale à la dose quotidienne de 3 g. Les effets indésirables ayant été rapportés plus fréquemment chez les patients ayant reçu CellCept que chez les patients traités par corticostéroïdes i.v. étaient principalement les suivants: diarrhée et leucopénie, suivis d'anémie, nausées, douleurs abdominales, septicémie, nausées avec vomissements et dyspepsie.
Enfants et adolescents (de 3 mois à 18 ans)
La nature des effets indésirables observés dans une étude clinique chez 100 patients de pédiatrie âgés de 3 mois à 18 ans ayant reçu 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour par voie orale a été dans l'ensemble identique à celle observée chez des patients adultes recevant 1 g de CellCept deux fois par jour.
Les effets indésirables ci-après, dus au traitement et observés avec une fréquence supérieure à 10% chez les enfants et les adolescents, sont survenus plus souvent chez ces derniers – en particulier chez les enfants de moins de six ans – que chez les adultes: diarrhée, leucopénie, septicémie, infections, anémie.
Patients âgés (≥65 ans)
Les patients âgés (≥65 ans) peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables liés à l'immunosuppression, en particulier lorsqu'ils prennent CellCept dans le cadre d'un traitement immunosuppressif associé. Ces patients peuvent être exposés, par rapport à des personnes plus jeunes, à un risque accru de certaines infections (y compris des processus tissulaires invasifs à cytomégalovirus [CMV]) et, éventuellement, à des hémorragies gastro-intestinales et des œdèmes pulmonaires.
D'autres effets indésirables observés avec une fréquence nettement accrue chez des transplantés rénaux âgés ont consisté en leucopénie, taux sérique élevé de créatinine et dyspnée; toutefois, ces effets indésirables n'ont pas été plus fréquents sous CellCept que sous azathioprine. Dans ce groupe de transplantés rénaux âgés, les taux de tumeurs malignes et de mortalité n'étaient pas accrus.
Profil de tolérance de CellCept lors des études cliniques pivot
Les effets indésirables (EI) observés dans le cadre d'études cliniques sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et en fonction de leur fréquence. Les catégories de fréquences des différents effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000). En raison des grandes différences de fréquence constatées pour certains EI dans diverses indications de greffe, la fréquence est mentionnée séparément, selon qu'ils s'agit de transplantés rénaux, hépatiques ou cardiaques.
Etudes chez des transplantés rénaux traités par CellCept administré en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes (991 patients traités par CellCept)
Infections et infestations
Très fréquents:
Infections bactériennes (39,9%), infections virales (16,3%).
Fréquents:
Infections fongiques.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Fréquents:
Néoplasie cutanée bénigne, cancer de la peau, néoplasie.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents:
Leucopénie (28,6%), anémie (20,0%).
Fréquents:
Thrombopénie, leucocytose, ecchymose, pancytopénie.
Occasionnels:
Pseudolymphome.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents:
Hypercholestérolémie (11,0%), hypophosphatémie (10,8%).
Fréquents:
Hyperglycémie, hypokaliémie, hyperlipémie, hyperkaliémie, acidose, hypocalcémie, hypomagnésémie, perte de poids.
Troubles psychiatriques
Fréquents:
Troubles du sommeil, dépression, confusion.
Troubles du système nerveux
Très fréquents:
Céphalées (14,8%).
Fréquents:
Tremblements, vertiges, paresthésies, hypertonie (musculaire), somnolence.
Affections cardiaques
Fréquents:
Tachycardie.
Affections vasculaires
Très fréquents:
Hypertension (27,5%).
Fréquents:
Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents:
Dyspnée (12,2%), toux (11,4%).
Fréquents:
Epanchement pleural.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents:
Diarrhée (30,4%), douleurs abdominales (22,4%), nausées (18,4%), constipation (18,0%), dyspepsie (13,0%), vomissements (10,6%).
Fréquents:
Flatulences, œsophagite, perte d'appétit, gastrite, ulcère gastro-intestinal, hémorragie gastro-intestinale, iléus, colite, stomatite.
Troubles hépato-biliaires
Fréquents:
Elévation du taux sanguin de l'enzyme lactate déshydrogénase, élévation des enzymes hépatiques, élévation du taux sanguin des enzymes phosphatases alcalines, hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents:
Éruption cutanée, alopécie.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents:
Arthralgie, faiblesse musculaire.
Troubles rénaux et urinaires
Très fréquents:
Hématurie (10,0%).
Fréquents:
Élévation du taux de créatinine dans le sang.
Occasionnels:
Elévation du taux d'urée dans le sang.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents:
Œdèmes (21,0%), fièvre (18,6%), asthénie (10,8%).
Fréquents:
Douleurs, hernie, malaise, frissons.
Etude chez des transplantés cardiaques traités par CellCept administré en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes (289 patients traités par CellCept)
Infections et infestations
Très fréquents:
Infections virales (31,1%), infections bactériennes (19,0%), infections fongiques (13,1%).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Fréquents:
Néoplasie cutanée bénigne, cancer de la peau, néoplasie.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquents:
Anémie (45,0%), leucocytose (42,6%), leucopénie (34,4%), thrombopénie (24,2%), ecchymoses (20,1%).
Fréquents:
Pseudolymphome.
Occasionnels:
Pancytopénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents:
Hyperglycémie (48,4%), hypercholestérolémie (46,0%), hypokaliémie (32,5%), hypomagnésémie (20,1%), hyperkaliémie (16,3%), acidose (14,9%), hyperlipémie (13,8%).
Fréquents:
Hypophosphatémie, hypocalcémie, perte de poids.
Troubles psychiatriques
Très fréquents:
Troubles du sommeil (43,3%), dépression (20,1%), confusion (14,2%).
Troubles du système nerveux
Très fréquents:
Céphalées (58,5%), vertiges (34,3%), tremblements (26,3%), hypertonie (musculaire) (17,3%), paresthésies (15,6%), somnolence (12,8%).
Affections cardiaques
Très fréquents:
Tachycardie (22,8%).
Affections vasculaires
Très fréquents:
Hypertension (78,9%), hypotension (34,3%).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents:
Dyspnée (44,3%), toux (40,5%), épanchement pleural (18%).
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents:
Nausées (56,1%), diarrhée (52,6%), constipation (43,6%), douleurs abdominales (41,9%), vomissements (39,1%), dyspepsie (22,1%), flatulences (18,0%), perte d'appétit (14,2%).
Fréquents:
Gastrite, œsophagite, hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal, stomatite, colite, iléus.
Troubles hépato-biliaires
Très fréquents:
Élévation du taux sanguin de l'enzyme lactate déshydrogénase (23,5%), élévation du taux d'enzymes hépatiques (17,3%)
Fréquents:
Augmentation de la phosphatase alcaline.
Occasionnels:
Hépatite.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquents:
Éruption cutanée (26,0%).
Fréquents:
Alopécie.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents:
Faiblesse musculaire (13,8%), arthralgie (10,0%).
Troubles rénaux et urinaires
Très fréquents:
Élévation du taux de créatinine dans le sang (42,2%), élévation du taux d'urée dans le sang (36,7%).
Fréquents:
Hématurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents:
Œdèmes (67,5%), fièvre (56,4%), asthénie (49,1%), douleurs (42,2%), frissons (13,5%), hernie (12,1%).
Fréquents:
Sensation de malaise.
Etude chez des transplantés hépatiques traités par CellCept administré en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes (277 patients traités par CellCept)
Infections et infestations
Très fréquents:
Infections bactériennes (27,4%), infections virales (14,1%), infections fongiques (10,1%).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquents:
Néoplasie cutanée bénigne, néoplasie.
Occasionnels:
Cancer de la peau.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquents:
Leucopénie (45,8%), Anémie (43,0%), thrombopénie (38,3%), leucocytose (22,4%).
Fréquents:
Ecchymoses, pancytopénie.
Occasionnels:
Pseudolymphome.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents:
Hyperglycémie (43,7%), hypomagnésémie (39,0%), hypokaliémie (37,2%), hypocalcémie (30,0%), hyperkaliémie (22,0%), hypophosphatémie (14,4%).
Fréquents:
Hyperlipémie, acidose, perte de poids, hypercholestérolémie.
Troubles psychiatriques
Très fréquents:
Troubles du sommeil (52,3%), dépression (17,3%), confusion (17,3%).
Troubles du système nerveux
Très fréquents:
Céphalées (53,8%), tremblement (33,9%), Etourdissements (16,2%), paresthésies (15,2%).
Fréquents:
Somnolence hypertonie (musculaire).
Affections cardiaques
Très fréquents:
Tachycardie (22,0%).
Affections vasculaires
Très fréquents:
Hypertension (62,1%), hypotension (18,4%).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents:
Epanchement pleural (34,3%), dyspnée (31,0%), toux (15,9%).
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents:
Douleurs abdominales (62,5%), nausées (54,5%), diarrhée (51,3%), constipation (37,9%), vomissements (32,9%), perte d'appétit (25,3%), dyspepsie (22,4%), flatulences (18,8%).
Fréquents:
Hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal, œsophagite, gastrite, iléus, colite, stomatite.
Troubles hépato-biliaires
Très fréquents:
Elévation du taux d'enzymes hépatiques (24,9%), hépatite (13,0%).
Fréquents:
Elévation du taux sanguin des enzymes phosphatases alcalines.
Occasionnels:
Elévation du taux sanguin de l'enzyme lactate-déshydrogénase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents:
Eruption cutanée (17,7%).
Fréquents:
Alopécie.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents:
Arthralgies, faiblesse musculaire.
Troubles rénaux et urinaires
Très fréquents:
Élévation du taux de créatinine dans le sang (19,9%), élévation du taux d'urée dans le sang (10,1%).
Fréquents:
Hématurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents:
Fièvre (52,3%), œdèmes (48,4%), douleurs (46,6%), asthénie (35,4%), hernie (11,6%), frissons (10,8%).
Fréquents:
Sensation de malaise.
Autres informations sur des effets indésirables sélectionnés
Infections
Tous les patients traités par immunosuppresseurs présentent un risque accru d'infections bactériennes, virales et fongiques (dont certaines pouvant avoir une issue fatale), y compris d'infections provoquées par des agents pathogènes opportunistes et de réactivation d'infections virales latentes. Le risque augmentant avec l'intensité du traitement immunosuppressif.
Les infections les plus graves étaient la septicémie et la péritonite.
Chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes courantes les plus fréquentes observées sous CellCept (2 g ou 3 g par jour) ont été les candidoses des muqueuses, une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus (CMV) et des infections à herpès simplex. La proportion de patients avec virémie ou syndrome à CMV a été de 13,5%.
Tumeurs malignes
Les patients recevant CellCept en tant que composante d'un traitement immunosuppressif sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau (voir «Mises en garde et précautions»).
Les données à trois ans sur l'innocuité du traitement chez des transplantés rénaux et cardiaques n'ont fait apparaître aucune modification inattendue de la fréquence des tumeurs malignes par rapport aux données à un an. La durée du suivi chez les transplantés hépatiques a été d'un an au minimum, mais de moins de trois ans.
Lors d'études cliniques complémentaires sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale, le taux de lymphomes était de 3,9% pour un suivi moyen de 42 mois.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Les cytopénies, y compris la leucopénie, l'anémie, la thrombopénie et la pancytopénie, représentent un risque connu associé au mycophénolate et peuvent conduire ou contribuer à l'apparition d'infections et d'hémorragies.
Troubles gastro-intestinaux
Les troubles gastro-intestinaux les plus graves étaient des ulcères et des hémorragies, qui sont connus comme étant des risques associés au mycophénolate. Dans le cadre des études pivot, il a fréquemment été fait état d'ulcères buccaux, œsophagiens, gastriques ou intestinaux, souvent compliqués par des hémorragies, ainsi que d'hématémèses, de mélénas et de formes hémorragiques de gastrite et de colite. Les troubles gastro-intestinaux les plus fréquents étaient toutefois la diarrhée, les nausées et les vomissements. Des examens endoscopiques de patients présentant une diarrhée liée au traitement par CellCept ont révélé des cas isolés d'atrophie villositaire intestinale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Des œdèmes, y compris des œdèmes périphériques, faciaux et scrotaux ont très fréquemment été signalés au cours des études pivot. Des douleurs musculosquelettiques telles que myalgies, douleurs cervicales et dorsales ont également été très fréquemment signalées.
Expérience après commercialisation
Profil d'effets indésirables de CellCept dans le cadre de l'expérience après commercialisation
Les effets indésirables (EI) sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et en fonction de leur fréquence. Les catégories de fréquences des différents effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
Infections et infestations
Occasionnels:
Infections à protozoaires.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Occasionnels:
Lymphomes, maladie lymphoproliférative.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels:
Érythroblastopénie (PRCA), dépression médullaire.
Affections gastro-intestinales
Fréquents:
Pancréatite.
Affections du système immunitaire
Fréquents:
Hypersensibilité.
Occasionnels:
Hypogammaglobulinémie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels:
Fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle, bronchectasie, lymphocèle.
Infections
Des infections sévères compromettant le pronostic vital, telles que méningite et endocardite bactérienne, ont été signalées occasionnellement. Il existe en outre des éléments évocateurs d'une fréquence accrue de certains types d'infection tels que tuberculose et infections atypiques à mycobactéries.
Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LMP) et de néphropathie associée au BK virus ont été observés chez des patients traités par CellCept
Affections congénitales et affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Voir «Grossesse/Allaitement»).