CompositionPrincipe actif
Mofetili Mycophenolas.
Excipients
Capsules
Non connu.
Comprimés pelliculés
Non connu.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéCapsules à 250 mg.
Comprimés pelliculés à 500 mg.
Indications/Possibilités d’emploiCellCept est indiqué en association avec des corticoïdes et la ciclosporine pour la prévention des réactions de rejet aiguës chez les patients bénéficiant d'une allogreffe de rein, de cœur ou de foie.
Posologie/Mode d’emploiVeuillez-vous reporter aux informations de prescription complètes pour les corticoïdes et la ciclosporine utilisés en association avec CellCept.
La première dose de CellCept doit être administrée aussi tôt que possible après la transplantation rénale, cardiaque ou hépatique.
L'administration des capsules ou des comprimés pelliculés de CellCept doit débuter dès que les patients tolèrent le traitement oral.
Administration orale
Transplantation rénale
Adultes
Le meilleur rapport risque/bénéfice thérapeutique est obtenu avec une dose quotidienne de 2 g (2× 4 capsules/2× 2 comprimés pelliculés). Chez les transplantés rénaux, une dose journalière de 2 g est généralement recommandée. Si une immunosuppression plus marquée paraît justifiée chez certains patients, il est possible d'administrer 3 g de CellCept par jour (2× 6 capsules/2× 3 comprimés pelliculés).
Chez les patients avec retard fonctionnel du rein greffé, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Les patients doivent être toutefois attentivement surveillés (voir «Pharmacocinétique»). Un rejet du greffon n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique de l'acide mycophénolique (MPA) nécessitant une réduction de la dose ou l'interruption de l'administration du produit.
Enfants et adolescents (de 3 mois à 18 ans)
La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m2 deux fois par jour par voie orale (jusqu'à une dose journalière maximale de 2 g).
Lors d'utilisation des formes orales solides, les patients avec une surface corporelle de 1,25 à 1,5 m2 peuvent prendre les capsules de CellCept à raison de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne: 1,5 g). Les patients avec une surface corporelle supérieure à 1,5 m2 peuvent prendre les capsules ou les comprimés pelliculés de CellCept à raison de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne: 2 g).
Transplantation cardiaque
Adultes
La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne: 3 g). En cas de rejet du greffon, il n'y a aucune raison de corriger la dose.
Enfants et adolescents
Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les transplantations cardiaques en pédiatrie.
Transplantation hépatique
Adultes
La dose recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne: 3 g). Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.
Enfants et adolescents
Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les transplantations hépatiques en pédiatrie.
Mode d'emploi
Il est recommandé de prendre les formes orales de CellCept à jeun. Chez les transplantés rénaux stables, CellCept peut être pris avec de la nourriture (voir «Pharmacocinétique»).
Instructions spéciales pour la posologie
Insuffisance rénale
Chez les transplantés cardiaques ou hépatiques présentant une insuffisance rénale chronique sévère, CellCept ne doit être utilisé que si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque encouru. Aucune donnée n'est disponible chez de tels patients.
Des transplantés rénaux souffrant de grave insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m²) auxquels CellCept a été administré à raison de doses uniques ont présenté, par rapport à des patients atteints d'insuffisance rénale moins sévère ou à des sujets sains, des AUC plus importantes en ce qui concerne le MPA et le glucuronide du MPA (MPAG) plasmatiques. De tels transplantés rénaux ne doivent pas recevoir CellCept à des doses supérieures à 1 g deux fois par jour et doivent être attentivement surveillés (voir aussi «Interactions»).
Insuffisance hépatique
Chez les transplantés rénaux présentant une atteinte grave du parenchyme hépatique, il n'est pas recommandé d'adapter la dose.
Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les transplantés cardiaques avec atteinte grave du parenchyme hépatique.
Myélosuppression
Chez les patients qui développent une neutropénie (ANC <1,3× 103/µl), il convient d'arrêter CellCept ou d'en diminuer la dose; en outre, il convient d'effectuer les tests diagnostiques appropriés et de traiter le patient si nécessaire.
Patients âgés
Chez le patient âgé, la dose recommandée est la même que chez l'adulte. Les patients âgés courent un risque accru d'effets indésirables (voir «Effets indésirables»).
Contre-indicationsHypersensibilité connue au mycophénolate mofétil, à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients conformément à la composition.
CellCept est contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son potentiel mutagène et tératogène (voir «Grossesse/Allaitement»).
CellCept est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception hautement efficaces (voir «Grossesse/Allaitement: hommes et femmes aptes à procréer»).
CellCept est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
Mises en garde et précautionsNéoplasmes
Les patients recevant CellCept en tant que composante d'un traitement immunosuppressif sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau. Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme c'est le cas chez tous les patients exposés à un risque accru de cancer cutané, il convient de se protéger du soleil et des rayons UV en portant des vêtements protecteurs et en utilisant un filtre à fort indice de protection.
Infections
Une répression excessive du système immunitaire peut également accroître la sensibilité aux infections, notamment aux infections opportunistes, aux infections létales et aux septicémies (voir «Effets indésirables»).
Au cours des trois études contrôlées consacrées à la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale, des infections létales se sont produites avec une fréquence identique (<2%) chez les patients recevant, en association avec d'autres immunosuppresseurs, soit CellCept, soit le traitement témoin. Dans l'étude contrôlée sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation cardiaque, des infections létales sont survenues chez 1,7% des patients sous CellCept et chez 3,8% des patients sous traitement par l'azathioprine associée à d'autres immunosuppresseurs.
Chez des transplantés cardiaques ayant été traités par CellCept, les infections à virus herpès (h. simplex, h. zoster et cytomégalovirus) ont été plus fréquentes que chez des patients qui avaient reçu de l'azathioprine (voir «Effets indésirables»).
Les infections à h. simplex ont également été plus fréquentes chez les transplantés hépatiques ayant reçu CellCept que chez ceux traités par l'azathioprine.
Les infections de ce genre comprennent la réactivation d'une infection virale latente telle que, par exemple, la réactivation d'une hépatite B ou d'une hépatite C, ou d'infections causées par des polyomavirus. Des cas d'hépatite dus à la réactivation d'une hépatite B ou d'une hépatite C ont été rapportés chez des patients porteurs du virus sous traitement immunosuppresseur.
Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ayant occasionnellement eu une issue fatale, ont été observés chez des patients traités par CellCept.
Une relation de cause à effet entre la LMP et le mycophénolate mofétil n'a pu être établie en raison des facteurs d'influence tels que la maladie sous-jacente, des immunosuppresseurs et la latence; un rôle contributif ne peut, toutefois être exclu. Des symptômes neurologiques mentionnés par des patients immunosupprimés devraient faire penser à une éventuelle LMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
Une néphropathie liée au virus BK a été signalée lors de l'utilisation de Cellcept chez des patients ayant subi une transplantation rénale. Ce type d'infection comporte un risque d'évolution grave, aboutissant parfois à la perte du greffon rénal. Une surveillance adéquate des patients peut contribuer à identifier ceux qui ont un risque de développer une néphropathie liée au virus BK. Chez les patients présentant des symptômes de néphropathie liée au virus BK, il convient d'envisager une réduction de l'effet immunosuppresseur.
Sang et système immunitaire
Dans une évaluation cumulative des cas signalés avec CellCept, un petit nombre de cas d'érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia PRCA) a été rapporté, en majorité chez des patients transplantés rénaux ou pancréatiques, traités par CellCept en association avec d'autres immunosuppresseurs. Chez quelques patients, un rétablissement de la formule érythrocytaire a été observé après l'interruption ou une réduction de la dose du traitement par CellCept. Il faut faire preuve d'une grande prudence lors de la modification du traitement immunosuppresseur chez les patients transplantés, pour ne pas mettre en danger le greffon.
Les patients traités par CellCept doivent être avertis de la nécessité de signaler immédiatement tout signe évoquant des infections ainsi que la survenue inattendue d'hématomes, de saignements ou d'autres symptômes d'aplasie médullaire.
Jusqu'à 1,5% des patients transplantés rénaux ayant reçu CellCept pour prévenir une réaction de rejet ont souffert d'une neutropénie sévère [nombre absolu de neutrophiles (ANC) <500/µl].
Jusqu'à 2,8% des patients transplantés cardiaques ayant reçu 3 g de CellCept par jour ont souffert d'une neutropénie sévère, alors qu'aucun patient (0%) traité par l'azathioprine n'en a été atteint.
La survenue d'une neutropénie peut être due à CellCept, aux médicaments associés, à une infection virale ou à l'association de ces facteurs.
Chez les patients traités par CellCept, il convient de surveiller le nombre de neutrophiles et, le cas échéant, d'arrêter CellCept ou d'en réduire la dose (voir «Instructions spéciales pour la posologie»). Une formule sanguine complète doit être réalisée toutes les semaines pendant le premier mois du traitement, deux fois par mois pendant les deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant la première année.
Des cas d'hypogammaglobulinémies avec infections récurrentes ont été rapportés chez des patients traités par CellCept en association avec d'autres principes actifs immunosuppresseurs. Chez les patients présentant des infections récurrentes, il convient de doser les taux sériques d'IgG et, le cas échéant, d'adapter le traitement. Dans certains cas, les taux d'IgG se sont normalisés après remplacement de CellCept par un autre traitement immunosuppresseur.
Don de sang
Les patients ne doivent pas donner de sang pendant le traitement avec CellCept et au moins 6 semaines après la fin de celui-ci.
Vaccination
Les patients doivent être avertis que les vaccinations préventives peuvent être moins efficaces pendant le traitement par CellCept et qu'il faut s'abstenir d'utiliser des vaccins vivants (voir «Indications»).
Tractus gastro-intestinal
Etant donné que l'on associe CellCept à une incidence accrue d'effets indésirables au niveau de l'appareil digestif − ulcères gastro-intestinaux, hémorragies, perforations, par exemple −, ce produit doit être administré avec précaution aux patients présentant une grave affection gastro-intestinale.
CellCept est un inhibiteur de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH); l'utilisation de CellCept doit donc être évitée chez les patients souffrant d'un déficit congénital rare en hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT), par exemple un syndrome de Lesch-Nyhan ou un syndrome de Kelley-Seegmiller.
InteractionsLa prudence est recommandée lors du passage d'un schéma d'association comportant des immunosuppresseurs interférant avec la recirculation entérohépatique du MPA (p.ex. la ciclosporine) à un schéma comportant des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet (tels que le sirolimus ou le bélatacept) ou vice-versa, car ceci pourrait modifier l'exposition au MPA.
En cas de substitution du traitement d'association ou pour garantir une immunosuppression adéquate chez les patients présentant un risque immunologique élevé (p.ex. risque de rejet - traitement antibiotique, traitement anti-infectieux avec potentiel d'interactions – voir la rubrique «Interactions»), un suivi thérapeutique pharmacologique du MPA peut être indiquée.
La prudence est recommandée lors de l'administration de principes actifs d'autres classes qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA (tels que la cholestyramine, les antibiotiques), en raison de la possibilité de réduction de la concentration plasmatique et de l'efficacité de CellCept (voir «Interactions»). Le sévélamer et d'autres chélateurs du phosphate doivent être administrés deux heures après la prise de CellCept afin de minimiser l'influence sur l'absorption.
Il est recommandé de ne pas administrer CellCept en même temps que l'azathioprine, car ces deux produits peuvent provoquer une aplasie médullaire et leur administration simultanée n'a pas été testée.
Groupes de patients particuliers
Utilisation chez les patients âgés
Par rapport aux patients plus jeunes, les patients âgés peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables, par exemple de certaines infections (y compris une maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et éventuellement d'hémorragies gastro-intestinales et d'œdèmes pulmonaires (voir «Effets indésirables»).
Utilisation pendant la grossesse/l'allaitement
CellCept est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
Utilisation en cas de don de sperme
Les hommes ne doivent pas donner de sperme pendant le traitement avec CellCept et jusqu'à 90 jours après la fin de celui-ci.
Utilisation en cas d'insuffisance rénale
L'administration de doses plus élevées que 1 g deux fois par jour à des patients ayant subi une transplantation de rein et souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m2) doit être évitée en dehors de la période qui suit immédiatement la transplantation ou le traitement du rejet aigu réfractaire (voir «Pharmacocinétique» et «Instructions spéciales pour la posologie»).
Un ajustement posologique n'est pas recommandé pour les patients transplantés dont le rein tarde à redevenir fonctionnel. Par contre, de tels patients doivent être surveillés très attentivement (voir «Pharmacocinétique» et «Instructions spéciales pour la posologie»). On ne dispose pas de données sur les patients transplantés du cœur ou du foie souffrant d'insuffisance rénale sévère.
Interactions
Inhibiteurs de l'ADN polymérase
Aciclovir, probénécide et autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire
L'aciclovir et ses promédicaments (le valaciclovir, par exemple), le probénécide et d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire peuvent entrer en concurrence avec le MPAG au niveau de la sécrétion tubulaire. Lorsque le mycophénolate mofétil et l'aciclovir sont administrés ensemble, l'AUC du MPAG est accrue de 8,6% et celle de l'aciclovir de 17,4%. Une insuffisance rénale peut provoquer une élévation supplémentaire de la concentration des deux substances.
L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil à des singes entraîne un triplement de l'AUC du MPAG.
Lors de l'administration combinée de mycophénolate mofétil et d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire, les patients doivent être étroitement surveillés.
Ganciclovir
Sur la base des résultats d'une étude avec doses uniques au cours de laquelle le mycophénolate mofétil (MMF) oral et le ganciclovir i.v. ont été administrés aux doses recommandées, et compte tenu des répercussions connues d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mycophénolate mofétil (voir «Pharmacocinétique») et du ganciclovir, il faut s'attendre à ce que l'administration simultanée de ces deux médicaments (qui entrent en concurrence au niveau de la sécrétion tubulaire dans le rein) entraîne une augmentation des concentrations de MPAG et de ganciclovir. En ce qui concerne la pharmacocinétique du MPA, il ne faut s'attendre à aucune modification notable et une adaptation de la dose de MMF n'est pas nécessaire. Les insuffisants rénaux recevant simultanément le MMF et le ganciclovir ou ses promédicaments (le valganciclovir, par exemple) doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Anti-acides à base d'hydroxyde de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium et des inhibiteurs de la pompe à protons
Lors de l'administration concomitante de CellCept et d'IPP (tels que le lansoprazole et le pantoprazole), une diminution de l'exposition à l'acide mycophénolique (MPA) allant jusqu'à 30% et une diminution de la Cmax allant jusqu'à 60% ont été observées. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantés rénaux et dans une analyse de données épidémiologiques, les taux de réactions de rejet aigu et de perte du greffon, observés chez les patients traités par CellCept, ont été semblables chez les patients ayant reçu des IPP et chez ceux n'en ayant pas reçu.
Cette observation clinique peut être extrapolée aux antiacides (hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium), car la diminution de l'exposition est nettement plus faible lors de l'administration concomitante de CellCept avec ceux-ci.
Agents complexants
Cholestyramine ou autres médicaments influant sur la circulation entéro-hépatique
Du fait de la diminution de l'absorption ou de l'interruption de la circulation entéro-hépatique par la cholestyramine, l'AUC de l'acide mycophénolique est réduite de 40%. La cholestyramine ou d'autres médicaments influant sur la circulation entéro-hépatique, tels que les antibiotiques, ne doivent être administrés que sous contrôle étroit des concentrations de MPA en raison d'une possible réduction de l'efficacité de CellCept.
Chélateurs de phosphate
L'administration simultanée de sevelamer et de CellCept a entraîné une diminution de la Cmax et de l'AUC0–12 du MPA d'environ 30% et 25%, respectivement.
Immunosuppresseurs
Ciclosporine A
La pharmacocinétique de la ciclosporine A n'a pas été modifiée par le mycophénolate mofétil.
Toutefois, la ciclosporine A interfère avec la recirculation entérohépatique du MPA. Ainsi, chez les patients transplantés rénaux, l'administration concomitante de CellCept et de ciclosporine A a entraîné une diminution de 30 à 50% de l'exposition au MPA par comparaison aux patients ayant reçu du sirolimus ou du bélatacept et des doses comparables de CellCept.
Inversement, il faut s'attendre à des modifications de l'exposition au MPA lorsque les patients passent de la ciclosporine A à un immunosuppresseur n'interférant pas avec le cycle entérohépatique du MPA (voir «Mises en garde et précautions»).
Tacrolimus
L'administration simultanée de tacrolimus et de CellCept à des transplantés hépatiques n'a entraîné aucune modification de l'AUC et de la Cmax du MPA. On a fait une observation similaire chez des transplantés rénaux dans le cadre d'une étude récente.
Une autre étude menée chez des transplantés rénaux avait montré que la concentration de tacrolimus n'était apparemment pas modifiée par CellCept.
Cependant, l'administration répétée de CellCept (1,5 g deux fois par jour) à des patients transplantés hépatiques stables et simultanément traités par le tacrolimus a entraîné une augmentation de l'AUC du tacrolimus d'environ 20%.
Antibiotiques
Rifampicine
Après correction des valeurs pharmacocinétiques obtenues à différentes doses, une diminution de 70% de l'exposition à l'acide mycophénolique (AUC0–12) a été observée chez un patient ayant reçu une greffe cœur-poumon et auquel avait été administrée simultanément de la rifampicine. Il est donc recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de CellCept de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
Les antibiotiques visant à éliminer les bactéries intestinales productrices de β-glucuronidase (p.ex. aminosides, céphalosporines, fluoroquinolones et antibiotiques de la classe des pénicillines) peuvent influencer la recirculation entéro-hépatique du MPAG/MPA. Cela peut contribuer à une diminution de l'exposition systémique au MPA (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
Des informations sont disponibles sur les antibiotiques suivants:
Ciprofloxacine et amoxicilline plus acide clavulanique
Une réduction de 54% des valeurs de creux plasmatique du MPA («pre-dose (trough) MPA concentrations») a été observée chez des receveurs de greffon rénal pendant la période suivant immédiatement la prise orale de ciprofloxacine ou d'amoxicilline plus acide clavulanique. Cet effet a tendance à diminuer lors de la poursuite du traitement antibiotique et disparaît après l'interruption de celui-ci. Il est recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de CellCept de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
Norfloxacine et métronidazole: la norfloxacine en association avec le métronidazole a entrainé une réduction synergique de l'AUC0-48 du MPA de 30% après une dose unique de CellCept. Lorsque ces antibiotiques ont été administrés séparément, l'effet sur l'exposition systémique au MPA a été moins important.
Triméthoprime/sulfaméthoxazole: Aucune influence sur l'exposition systémique au MPA (AUC, Cmax) n'a été constatée lors de l'utilisation de l'association de triméthoprime/sulfaméthoxazole.
Mycostatine/Tobramycine/Céfuroxime:
Lors de l'administration orale d'un mélange de tobramycine, céfuroxime et mycostatine pour la décontamination intestinale sélective après transplantation hépatique, il y a lieu de s'attendre à une diminution d'environ 30% de l'exposition au MPA pendant l'administration des antibiotiques.
Contraceptifs oraux
Une étude à laquelle 18 femmes atteintes de psoriasis ont participé pendant trois cycles menstruels et au cours de laquelle CellCept (1 g deux fois par jour) a été administré en même temps que des contraceptifs oraux combinés contenant de l'éthinyloestradiol (0,02-0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05-0,20 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05-0,10 mg) n'a fait apparaître aucune influence cliniquement notable de CellCept sur les taux sériques de progestérone, de LH et de FSH. Cela signifie que CellCept n'influe pas sur l'effet des inhibiteurs de l'ovulation pris par voie orale. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'est pas modifiée par l'administration simultanée de CellCept (voir «Grossesse/Allaitement: hommes et femmes aptes à procréer»).
Médicaments agissant sur la glucurono-conjugaison
L'administration conjointe de médicaments freinant la glucurono-conjugaison du MPA peut augmenter l'exposition au MPA (p.ex. lors de l'administration concomitante d'isavuconazol, un accroissement de l'AUC0-∞ du MPA de 35% a été constaté). Aussi convient-il de se montrer prudent lorsque de tels médicaments sont administrés en même temps que CellCept.
L'administration concomitante de telmisartan et de CellCept a entraîné une réduction d'environ 30% de la concentration d'acide mycophénolique (MPA). Le telmisartan modifie l'élimination du MPA par une hausse de l'expression des PPAR-gamma (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma), qui à son tour augmente l'expression et l'activité de l'UGT1A9 et stimule la glucurono-conjugaison. La comparaison des taux de rejet et de perte du greffon ou des profils d'effets indésirables entre les patients traités par CellCept sans telmisartan ou en association avec ce dernier n'a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.
Vaccins vivants
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patients dont les réactions immunitaires sont compromises, étant donné que la formation d'anticorps pourrait être réduite.
Grossesse/AllaitementHommes et femmes aptes à procréer
Fertilité
CellCept est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception hautement efficaces (voir «Contre-indications»). Des études sur les animaux ont montré que le mycophénolate mofétil est tératogène (voir «Données précliniques»). Aucun impact sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles traités avec du mycophénolate mofétil.
Test de grossesse
Avant l'instauration du traitement par CellCept, les patientes en âge de procréer doivent présenter deux tests de grossesse sériques ou urinaires négatifs avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml pour exclure l'exposition involontaire de l'embryon au mycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test huit à dix jours après le premier. S'il n'est pas possible d'effectuer deux tests à un intervalle de huit à dix jours avant le début du traitement pour les greffes de donneurs décédés (en raison de la disponibilité non prévisible d'un transplant), un test de grossesse doit être fait immédiatement avant le début du traitement et un deuxième, huit à dix jours après. Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer immédiatement leur médecin en cas de survenue d'une grossesse.
Contraception
Femmes
CellCept est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes contraceptives hautement efficaces (voir «Contre-indications»).
Avant le début du traitement, les patientes capables de procréer doivent être informées du risque accru de fausse couche pendant la grossesse et de malformations congénitales, et être conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes de contraception fiables, dont au moins une méthode hautement efficace, avant l'instauration du traitement par CellCept, pendant le traitement et durant les six semaines qui suivent la fin du traitement, à moins que l'abstinence sexuelle soit la méthode de contraception choisie.
Hommes
Les données cliniques sur l'exposition paternelle à CellCept sont encore limitées. Ces données n'indiquent pas de risque accru de malformations ou de fausse couche après une exposition paternelle au mycophénolate.
Des données non cliniques prouvent que la dose de mycophénolate susceptible d'être transmise via le liquide séminal à une partenaire potentiellement enceinte est deux cents fois plus faible que la plus faible concentration tératogène chez les animaux. Le risque d'atteinte du fœtus via le liquide séminal est donc considéré comme négligeable. Toutefois, des études sur les animaux ont montré des effets génotoxiques en cas d'exposition correspondant à environ 2,5 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. On ne peut donc pas totalement exclure un risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes.
Comme les données sont insuffisantes pour exclure tout risque d'atteinte d'un fœtus conçu pendant ou directement après le traitement du père, la mesure de précaution suivante est préconisée: il est recommandé aux patients (hommes) sexuellement actifs et/ou à leur(s) partenaire(s) d'utiliser une méthode de contraception efficace (préservatifs) pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. L'utilisation de préservatifs concerne aussi bien les hommes fertiles que les hommes ayant subi une vasectomie, car les risques associés au passage dans le liquide séminal demeurent présents chez les hommes ayant subi une vasectomie. Les hommes capables de procréer doivent être informés par un personnel spécialisé qualifié des risques éventuels de concevoir un enfant et être conseillés en conséquence.
Grossesse
En raison de son potentiel mutagène et tératogène, CellCept est contre-indiqué en cas de grossesse (voir «Contre-indications»). CellCept est un tératogène humain lié à un risque accru d'avortements spontanés (surtout durant le premier trimestre) et de malformations congénitales en cas d'exposition de la mère durant la grossesse (voir «Effets indésirables: expérience après commercialisation»). Les articles spécialisés rapportent un risque d'avortements spontanés après une exposition au mycophénolate mofétil de 45 à 49%. Par comparaison, la fréquence des avortements spontanés chez les patientes ayant subi une greffe d'organe et traitées avec d'autres immunosuppresseurs se situe entre 12 et 33%.
Les publications indiquent que, après une exposition au mycophénolate mofétil pendant la grossesse, 23 à 27% des naissances vivantes présentent des malformations congénitales (y compris des malformations multiples chez certains nouveau-nés). Par comparaison, le risque de malformations dans la population globale est estimé à environ 2% des naissances vivantes et, parmi les femmes ayant subi une greffe d'organe solide et traitées avec des immunodépresseurs autres que le mycophénolate mofétil, à environ 4 à 5%.
Après la commercialisation du médicament, les malformations congénitales (dont des malformations multiples) les plus fréquemment déclarées pour des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse ont été les suivantes:
·malformations faciales, p.ex. fente labiale, fente palatine, micrognathie et hypertélorisme orbital;
·anomalies de l'oreille (p.ex. oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente) et de l'œil (p.ex. colobome, microphtalmie);
·malformations des doigts (p.ex. polydactylie, syndactylie, brachydactylie);
·anomalies cardiaques, p.ex. communications interauriculaire et interventriculaire;
·malformations de l'œsophage (p.ex. atrésie œsophagienne);
·malformations du système nerveux (p.ex. spina bifida);
·anomalies du rein.
Les malformations suivantes ont en outre été isolément rapportées:
·microphtalmie;
·kystes congénitaux du plexus choroïde;
·agénésie du septum pellucidum;
·agénésie du nerf olfactif.
Ces résultats sont compatibles avec les études tératologiques chez le rat et le lapin, dans lesquelles, malgré l'absence de toxicité maternelle, on a constaté la mort du fœtus (résorption) ou des malformations (voir «Données précliniques»). Contractions et accouchement: l'innocuité de CellCept pendant les contractions et l'accouchement n'a pas été étudiée.
Allaitement
Des études chez le rat ont montré que le mycophénolate mofétil est éliminé dans le lait maternel. On ignore si c'est également le cas chez l'être humain.
En raison de son potentiel d'effets indésirables sévères chez le nourrisson, CellCept est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude spécifique n'a été effectuée. CellCept pourrait avoir des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines s'ils présentent des effets indésirables tels que somnolence, confusion, vertiges, tremblements ou hypotonie au cours du traitement par CellCept (voir «Effets indésirables»).
Effets indésirablesExpérience clinique
Au total, on estime que 1557 patients ont reçu CellCept dans le cadre d'études cliniques pivot sur la prévention du rejet aigu d'organe. Parmi ces derniers, 991 ont été inclus dans les études rénales regroupées ICM1866, MYC022 et MYC023, 277 dans l'étude hépatique MYC2646 et 289 dans l'étude cardiaque MYC1864. Les patients de tous les bras de traitement ont reçu en plus de la ciclosporine et des corticostéroïdes. Parmi les effets indésirables les plus fréquents et/ou les plus graves observés pendant les études pivot figurent diarrhée, leucopénie, septicémie et vomissements.
En outre, il est arrivé que certaines infections, notamment des infections opportunistes, surviennent avec une fréquence accrue.
Dans les trois études contrôlées sur la prévention du rejet de greffe après transplantation rénale, la dose quotidienne de 2 g de mycophénolate mofétil a été assortie, dans l'ensemble, d'un meilleur profil de sécurité que la dose quotidienne de 3 g.
Le profil de sécurité de CellCept chez des patients traités en raison d'un rejet réfractaire de greffe rénale était comparable à celui observé dans les études pivot sur la prévention du rejet de greffe rénale à la dose quotidienne de 3 g. Les effets indésirables ayant été rapportés plus fréquemment chez les patients ayant reçu CellCept que chez les patients traités par corticostéroïdes i.v. étaient principalement les suivants: diarrhée et leucopénie, suivis d'anémie, nausées, douleurs abdominales, septicémie, nausées avec vomissements et dyspepsie.
Enfants et adolescents (de 3 mois à 18 ans)
La nature des effets indésirables observés dans une étude clinique chez 100 patients de pédiatrie âgés de 3 mois à 18 ans ayant reçu 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour par voie orale a été dans l'ensemble identique à celle observée chez des patients adultes recevant 1 g de CellCept deux fois par jour.
Les effets indésirables ci-après, dus au traitement et observés avec une fréquence supérieure à 10% chez les enfants et les adolescents, sont survenus plus souvent chez ces derniers – en particulier chez les enfants de moins de six ans – que chez les adultes: diarrhée, leucopénie, septicémie, infections, anémie.
Patients âgés (≥65 ans)
Les patients âgés (≥65 ans) peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables liés à l'immunosuppression, en particulier lorsqu'ils prennent CellCept dans le cadre d'un traitement immunosuppressif associé. Ces patients peuvent être exposés, par rapport à des personnes plus jeunes, à un risque accru de certaines infections (y compris des processus tissulaires invasifs à cytomégalovirus [CMV]) et, éventuellement, à des hémorragies gastro-intestinales et des œdèmes pulmonaires.
D'autres effets indésirables observés avec une fréquence nettement accrue chez des transplantés rénaux âgés ont consisté en leucopénie, taux sérique élevé de créatinine et dyspnée; toutefois, ces effets indésirables n'ont pas été plus fréquents sous CellCept que sous azathioprine. Dans ce groupe de transplantés rénaux âgés, les taux de tumeurs malignes et de mortalité n'étaient pas accrus.
Profil de tolérance de CellCept lors des études cliniques pivot
Les effets indésirables (EI) observés dans le cadre d'études cliniques sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et en fonction de leur fréquence. Les catégories de fréquences des différents effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000). En raison des grandes différences de fréquence constatées pour certains EI dans diverses indications de greffe, la fréquence est mentionnée séparément, selon qu'ils s'agit de transplantés rénaux, hépatiques ou cardiaques.
Etudes chez des transplantés rénaux traités par CellCept administré en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes (991 patients traités par CellCept)
Infections et infestations
Très fréquents:
Infections bactériennes (39,9%), infections virales (16,3%).
Fréquents:
Infections fongiques.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Fréquents:
Néoplasie cutanée bénigne, cancer de la peau, néoplasie.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents:
Leucopénie (28,6%), anémie (20,0%).
Fréquents:
Thrombopénie, leucocytose, ecchymose, pancytopénie.
Occasionnels:
Pseudolymphome.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents:
Hypercholestérolémie (11,0%), hypophosphatémie (10,8%).
Fréquents:
Hyperglycémie, hypokaliémie, hyperlipémie, hyperkaliémie, acidose, hypocalcémie, hypomagnésémie, perte de poids.
Troubles psychiatriques
Fréquents:
Troubles du sommeil, dépression, confusion.
Troubles du système nerveux
Très fréquents:
Céphalées (14,8%).
Fréquents:
Tremblements, vertiges, paresthésies, hypertonie (musculaire), somnolence.
Affections cardiaques
Fréquents:
Tachycardie.
Affections vasculaires
Très fréquents:
Hypertension (27,5%).
Fréquents:
Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents:
Dyspnée (12,2%), toux (11,4%).
Fréquents:
Epanchement pleural.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents:
Diarrhée (30,4%), douleurs abdominales (22,4%), nausées (18,4%), constipation (18,0%), dyspepsie (13,0%), vomissements (10,6%).
Fréquents:
Flatulences, œsophagite, perte d'appétit, gastrite, ulcère gastro-intestinal, hémorragie gastro-intestinale, iléus, colite, stomatite.
Troubles hépato-biliaires
Fréquents:
Elévation du taux sanguin de l'enzyme lactate déshydrogénase, élévation des enzymes hépatiques, élévation du taux sanguin des enzymes phosphatases alcalines, hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents:
Éruption cutanée, alopécie.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents:
Arthralgie, faiblesse musculaire.
Troubles rénaux et urinaires
Très fréquents:
Hématurie (10,0%).
Fréquents:
Élévation du taux de créatinine dans le sang.
Occasionnels:
Elévation du taux d'urée dans le sang.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents:
Œdèmes (21,0%), fièvre (18,6%), asthénie (10,8%).
Fréquents:
Douleurs, hernie, malaise, frissons.
Etude chez des transplantés cardiaques traités par CellCept administré en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes (289 patients traités par CellCept)
Infections et infestations
Très fréquents:
Infections virales (31,1%), infections bactériennes (19,0%), infections fongiques (13,1%).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Fréquents:
Néoplasie cutanée bénigne, cancer de la peau, néoplasie.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquents:
Anémie (45,0%), leucocytose (42,6%), leucopénie (34,4%), thrombopénie (24,2%), ecchymoses (20,1%).
Fréquents:
Pseudolymphome.
Occasionnels:
Pancytopénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents:
Hyperglycémie (48,4%), hypercholestérolémie (46,0%), hypokaliémie (32,5%), hypomagnésémie (20,1%), hyperkaliémie (16,3%), acidose (14,9%), hyperlipémie (13,8%).
Fréquents:
Hypophosphatémie, hypocalcémie, perte de poids.
Troubles psychiatriques
Très fréquents:
Troubles du sommeil (43,3%), dépression (20,1%), confusion (14,2%).
Troubles du système nerveux
Très fréquents:
Céphalées (58,5%), vertiges (34,3%), tremblements (26,3%), hypertonie (musculaire) (17,3%), paresthésies (15,6%), somnolence (12,8%).
Affections cardiaques
Très fréquents:
Tachycardie (22,8%).
Affections vasculaires
Très fréquents:
Hypertension (78,9%), hypotension (34,3%).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents:
Dyspnée (44,3%), toux (40,5%), épanchement pleural (18%).
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents:
Nausées (56,1%), diarrhée (52,6%), constipation (43,6%), douleurs abdominales (41,9%), vomissements (39,1%), dyspepsie (22,1%), flatulences (18,0%), perte d'appétit (14,2%).
Fréquents:
Gastrite, œsophagite, hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal, stomatite, colite, iléus.
Troubles hépato-biliaires
Très fréquents:
Élévation du taux sanguin de l'enzyme lactate déshydrogénase (23,5%), élévation du taux d'enzymes hépatiques (17,3%)
Fréquents:
Augmentation de la phosphatase alcaline.
Occasionnels:
Hépatite.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquents:
Éruption cutanée (26,0%).
Fréquents:
Alopécie.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents:
Faiblesse musculaire (13,8%), arthralgie (10,0%).
Troubles rénaux et urinaires
Très fréquents:
Élévation du taux de créatinine dans le sang (42,2%), élévation du taux d'urée dans le sang (36,7%).
Fréquents:
Hématurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents:
Œdèmes (67,5%), fièvre (56,4%), asthénie (49,1%), douleurs (42,2%), frissons (13,5%), hernie (12,1%).
Fréquents:
Sensation de malaise.
Etude chez des transplantés hépatiques traités par CellCept administré en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes (277 patients traités par CellCept)
Infections et infestations
Très fréquents:
Infections bactériennes (27,4%), infections virales (14,1%), infections fongiques (10,1%).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquents:
Néoplasie cutanée bénigne, néoplasie.
Occasionnels:
Cancer de la peau.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquents:
Leucopénie (45,8%), Anémie (43,0%), thrombopénie (38,3%), leucocytose (22,4%).
Fréquents:
Ecchymoses, pancytopénie.
Occasionnels:
Pseudolymphome.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents:
Hyperglycémie (43,7%), hypomagnésémie (39,0%), hypokaliémie (37,2%), hypocalcémie (30,0%), hyperkaliémie (22,0%), hypophosphatémie (14,4%).
Fréquents:
Hyperlipémie, acidose, perte de poids, hypercholestérolémie.
Troubles psychiatriques
Très fréquents:
Troubles du sommeil (52,3%), dépression (17,3%), confusion (17,3%).
Troubles du système nerveux
Très fréquents:
Céphalées (53,8%), tremblement (33,9%), Etourdissements (16,2%), paresthésies (15,2%).
Fréquents:
Somnolence hypertonie (musculaire).
Affections cardiaques
Très fréquents:
Tachycardie (22,0%).
Affections vasculaires
Très fréquents:
Hypertension (62,1%), hypotension (18,4%).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents:
Epanchement pleural (34,3%), dyspnée (31,0%), toux (15,9%).
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents:
Douleurs abdominales (62,5%), nausées (54,5%), diarrhée (51,3%), constipation (37,9%), vomissements (32,9%), perte d'appétit (25,3%), dyspepsie (22,4%), flatulences (18,8%).
Fréquents:
Hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal, œsophagite, gastrite, iléus, colite, stomatite.
Troubles hépato-biliaires
Très fréquents:
Elévation du taux d'enzymes hépatiques (24,9%), hépatite (13,0%).
Fréquents:
Elévation du taux sanguin des enzymes phosphatases alcalines.
Occasionnels:
Elévation du taux sanguin de l'enzyme lactate-déshydrogénase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents:
Eruption cutanée (17,7%).
Fréquents:
Alopécie.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents:
Arthralgies, faiblesse musculaire.
Troubles rénaux et urinaires
Très fréquents:
Élévation du taux de créatinine dans le sang (19,9%), élévation du taux d'urée dans le sang (10,1%).
Fréquents:
Hématurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents:
Fièvre (52,3%), œdèmes (48,4%), douleurs (46,6%), asthénie (35,4%), hernie (11,6%), frissons (10,8%).
Fréquents:
Sensation de malaise.
Autres informations sur des effets indésirables sélectionnés
Infections
Tous les patients traités par immunosuppresseurs présentent un risque accru d'infections bactériennes, virales et fongiques (dont certaines pouvant avoir une issue fatale), y compris d'infections provoquées par des agents pathogènes opportunistes et de réactivation d'infections virales latentes. Le risque augmentant avec l'intensité du traitement immunosuppressif.
Les infections les plus graves étaient la septicémie et la péritonite.
Chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes courantes les plus fréquentes observées sous CellCept (2 g ou 3 g par jour) ont été les candidoses des muqueuses, une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus (CMV) et des infections à herpès simplex. La proportion de patients avec virémie ou syndrome à CMV a été de 13,5%.
Tumeurs malignes
Les patients recevant CellCept en tant que composante d'un traitement immunosuppressif sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau (voir «Mises en garde et précautions»).
Les données à trois ans sur l'innocuité du traitement chez des transplantés rénaux et cardiaques n'ont fait apparaître aucune modification inattendue de la fréquence des tumeurs malignes par rapport aux données à un an. La durée du suivi chez les transplantés hépatiques a été d'un an au minimum, mais de moins de trois ans.
Lors d'études cliniques complémentaires sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale, le taux de lymphomes était de 3,9% pour un suivi moyen de 42 mois.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Les cytopénies, y compris la leucopénie, l'anémie, la thrombopénie et la pancytopénie, représentent un risque connu associé au mycophénolate et peuvent conduire ou contribuer à l'apparition d'infections et d'hémorragies.
Troubles gastro-intestinaux
Les troubles gastro-intestinaux les plus graves étaient des ulcères et des hémorragies, qui sont connus comme étant des risques associés au mycophénolate. Dans le cadre des études pivot, il a fréquemment été fait état d'ulcères buccaux, œsophagiens, gastriques ou intestinaux, souvent compliqués par des hémorragies, ainsi que d'hématémèses, de mélénas et de formes hémorragiques de gastrite et de colite. Les troubles gastro-intestinaux les plus fréquents étaient toutefois la diarrhée, les nausées et les vomissements. Des examens endoscopiques de patients présentant une diarrhée liée au traitement par CellCept ont révélé des cas isolés d'atrophie villositaire intestinale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Des œdèmes, y compris des œdèmes périphériques, faciaux et scrotaux ont très fréquemment été signalés au cours des études pivot. Des douleurs musculosquelettiques telles que myalgies, douleurs cervicales et dorsales ont également été très fréquemment signalées.
Expérience après commercialisation
Profil d'effets indésirables de CellCept dans le cadre de l'expérience après commercialisation
Les effets indésirables (EI) sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et en fonction de leur fréquence. Les catégories de fréquences des différents effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
Infections et infestations
Occasionnels:
Infections à protozoaires.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Occasionnels:
Lymphomes, maladie lymphoproliférative.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels:
Érythroblastopénie (PRCA), dépression médullaire.
Affections gastro-intestinales
Fréquents:
Pancréatite.
Affections du système immunitaire
Fréquents:
Hypersensibilité.
Occasionnels:
Hypogammaglobulinémie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels:
Fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle, bronchectasie, lymphocèle.
Infections
Des infections sévères compromettant le pronostic vital, telles que méningite et endocardite bactérienne, ont été signalées occasionnellement. Il existe en outre des éléments évocateurs d'une fréquence accrue de certains types d'infection tels que tuberculose et infections atypiques à mycobactéries.
Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LMP) et de néphropathie associée au BK virus ont été observés chez des patients traités par CellCept
Affections congénitales et affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Voir «Grossesse/Allaitement»).
SurdosageL'expérience concernant les cas de surdosage chez l'homme est très limitée. Les cas de surdosage signalés se situent dans le cadre du profil de tolérance connu du produit.
Le MPA et le MPAG ne peuvent pas être éliminés par l'hémodialyse. En cas de concentrations plasmatiques élevées de MPAG (>100 µg/ml), celle-ci permet toutefois d'éliminer de petites quantités de MPAG. L'administration d'agents séquestrant les acides biliaires, telle la cholestyramine, permet d'éliminer le MPA.
Propriétés/EffetsCode ATC: L04AA06
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
Le mycophénolate mofétil (MMF) est l'ester 2-morpholinoéthylique de l'acide mycophénolique (MPA). Le MPA est un inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH); il inhibe donc la synthèse de novo du nucléotide de la guanosine. Etant donné que la synthèse de novo des purines est indispensable à la multiplication des lymphocytes B et T, alors que d'autres types de cellules peuvent mettre à profit le mécanisme de réutilisation des purines, le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.
Efficacité clinique
Transplantation rénale
Adultes
Trois études sur la prévention des réactions de rejet aiguës ont comparé CellCept administré par voie orale à deux posologies (respectivement 1 g et 1,5 g deux fois par jour) à l'azathioprine (2 études) et à un placebo (1 étude), tous les produits étant associés à la ciclosporine et aux corticoïdes.
Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la proportion de patients présentant dans chaque groupe un échec thérapeutique au cours des six mois suivant la transplantation (rejet aigu attesté par biopsie ou décès, perte d'organe ou abandon prématuré de l'étude pour d'autres raisons).
Associé aux corticoïdes et à la ciclosporine, CellCept a entraîné une réduction statistiquement significative (p <0,05) de la fréquence des échecs thérapeutiques au cours des six mois suivant la transplantation par rapport aux patients traités par l'azathioprine:
Etude USA (n = 499): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de CellCept: 31,1% (19,8%); sous 3 g de CellCept: 31,3% (17,5%); sous azathioprine: 47,6% (38,0%).
Etude Canada/Australie (n = 503): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de CellCept: 38,2% (19,7%); sous 3 g de CellCept: 34,8% (15,9%); sous azathioprine: 50% (35,5%).
Etude Europe (n = 491): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de CellCept: 30,3% (17,0%); sous 3 g de CellCept: 38,8% (13,8%); sous placebo: 56% (46,4%).
CellCept n'a témoigné d'aucun avantage en termes de perte d'organe et de décès (12 mois après la transplantation).
Traitement des réactions de rejet réfractaires
Dans une étude comparative ouverte et randomisée, 150 transplantés rénaux présentant un rejet aigu réfractaire ont reçu chaque jour soit 3 g de MMF, soit des corticoïdes par voie intraveineuse. Il s'est produit une diminution de la fréquence des pertes d'organe et des décès à six mois sous CellCept (14,3%) par rapport aux corticoïdes intraveineux (26,0%) (p = 0,062).
Pédiatrie
Dans une étude menée chez 100 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 18 ans (33 patients <6 ans; 8 patients <2 ans), la proportion des rejets attestés par biopsie était semblable entre les groupes (3 mois à <6 ans, 6 ans à <12 ans, 12 ans à 18 ans) et comparable avec celle enregistrée chez les adultes. La fréquence cumulée des pertes d'organe (5%) et des décès (2%) 12 mois après la transplantation était également identique à celle observée chez des transplantés rénaux adultes.
Transplantation cardiaque
Dans une étude menée chez 650 patients (dont 72 sous placebo), les malades ont reçu 1,5 g de CellCept deux fois par jour (n = 289) ou 1,5-3 mg d'azathioprine par kg de poids corporel une fois par jour (n = 289), en association avec la ciclosporine et des corticoïdes. Il n'a été constaté aucune différence entre CellCept et l'azathioprine du point de vue des deux critères d'évaluation primaires: (1) réaction de rejet attestée par biopsie avec dégradation des paramètres hémodynamiques, nouvelle transplantation ou décès (32% sous CellCept contre 35% sous azathioprine) et (2) survie du greffon au cours des 12 premiers mois (décès ou nouvelle transplantation) (6,2% sous CellCept contre 11,4% sous azathioprine).
Transplantation hépatique
Dans une étude menée chez 565 patients, il a été procédé soit à l'administration de CellCept par voie intraveineuse à raison de 1 g deux fois par jour pendant 14 jours au maximum, puis par voie orale à raison de 1,5 g deux fois par jour, soit à l'administration d'azathioprine par voie intraveineuse à raison de 1-2 mg par kg de poids corporel, puis par voie orale à raison de 1-2 mg par kg de poids corporel et par jour; chaque produit était associé à la ciclosporine et à des corticoïdes. Les critères d'évaluation primaires de l'efficacité étaient les suivants: (1) proportion de patients ayant présenté au cours des six mois après la transplantation une ou plusieurs réactions de rejet attestées par biopsie et traitées, étant décédé ou ayant bénéficié d'une nouvelle transplantation et (2) proportion de patients avec perte d'organe (décès/nouvelle transplantation) au cours des douze mois suivant la greffe. Les patients ayant prématurément arrêté le traitement ont été suivis pendant un an au titre du dépistage des réactions de rejet ou des pertes d'organe (décès/nouvelle transplantation).
Résultats
Dans les analyses primaires (intent-to-treat), CellCept associé aux corticoïdes et à la ciclosporine s'est révélé plus efficace que l'azathioprine dans la prévention des réactions de rejet aiguës (38,5% contre 47,7%; p = 0.025) et aussi efficace du point de vue de la survie (décès ou nouvelle transplantation après 12 mois: 14,7% contre 14,6%).
PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique du mycophénolate mofétil a été étudiée chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.
Le profil pharmacocinétique de l'acide mycophénolique est identique chez les transplantés rénaux et les transplantés cardiaques.
Chez des transplantés hépatiques ayant reçu une dose de 1,5 g de mycophénolate mofétil par voie orale, les concentrations sanguines d'acide mycophénolique sont identiques à celles observées chez des transplantés rénaux après administration d'une dose de 1 g par voie orale.
Au cours de la phase immédiatement postérieure à la transplantation (<40 jours après la greffe), l'AUC moyenne du MPA chez les greffés du rein, du cœur et du foie était inférieure de 30% environ et la Cmax inférieure de 40% environ aux valeurs correspondantes enregistrées lors de la phase plus tardive (3-6 mois après la greffe). C'est ce qu'on appelle la non stationnarité pharmacocinétique du MPA.
Absorption
Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé, par une métabolisation présystémique complète, en MPA, son métabolite actif. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n'est pas décelable dans le plasma.
Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général 6-12 heures après l'administration un deuxième pic de concentration plasmatique du MPA.
La biodisponibilité absolue de l'acide mycophénolique après administration orale de mycophénolate mofétil est de 94%.
La prise de nourriture n'a eu aucune influence sur l'ampleur de l'absorption (AUC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à des transplantés rénaux à raison de 1,5 g deux fois par jour. La concentration maximale du MPA (Cmax) a toutefois diminué de 40% en présence de nourriture.
Les capsules et les comprimés pelliculés sont bioéquivalents.
Distribution
A des concentrations cliniquement significatives, le MPA est lié à 97% à l'albumine plasmatique. Cette valeur dépend de la fonction rénale. Des modifications de la liaison à l'albumine après le début du traitement pourraient expliquer la variabilité de la pharmacocinétique du MPA. Au domaine de concentration du MPAG (glucuronide du MPA) observé chez les transplantés rénaux stabilisés, le MPAG est lié à 82% à l'albumine plasmatique. A des concentrations de MPAG plus élevées, telles qu'elles sont par exemple constatées chez des patients dont le greffon devient fonctionnel avec retard ou chez les graves insuffisants rénaux, la fraction liée in vitro n'est que de 62%.
Métabolisme
Après administration orale, le mycophénolate mofétil est entièrement métabolisé en MPA actif au niveau présystémique.
Dans le foie, le MPA est transformé principalement par la glucuronyl transférase (l'isoforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), lequel n'est pas pharmacologiquement actif. In vivo, le MPAG est reconverti en MPA libre par la recirculation entéro-hépatique; une faible proportion d'acylglucuronide (AcMPAG) est également formée. L'AcMPAG est pharmacologiquement actif et est suspecté d'être responsable de certains effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).
Elimination
Environ 93% de la dose sont éliminés par les reins, en grande partie sous forme de MPAG, tandis que 5,5% environ le sont avec les fèces. Le MPAG sécrété dans la bile est soumis à un cycle entéro-hépatique.
La détermination de la demi-vie d'élimination (t½) du MPA est rendue difficile par la présence d'un cycle entéro-hépatique. La demi-vie apparente est d'environ 16-18 heures. L'élimination du MPA dépend de différentes protéines de transport. Les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2 = multidrug resistance-associated protein 2) participent à l'excrétion du MPA; des isoformes de l'OATP, la MRP2 et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP = breast cancer resistance protein) sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP1) peut également transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux d'anions organiques.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets par groupe), l'AUC du MPA chez des transplantés rénaux atteints de grave insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m²) était de 28-75% supérieure à l'AUC enregistrée chez des personnes saines ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. L'AUC du MPAG était également accrue. L'augmentation moyenne de l'AUC du MPA chez les graves insuffisants rénaux était comparable à celle enregistrée lorsque la dose de mycophénolate mofétil avait été portée de 2 à 3 g par jour.
Patients avec retard fonctionnel du greffon
Chez les patients ayant présenté un retard fonctionnel du greffon, l'AUC0-12 moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé, mais l'AUC0-12 du MPAG était deux à trois fois plus élevée que chez ces derniers.
Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les transplantés cardiaques ou hépatiques présentant une insuffisance rénale chronique sévère.
Insuffisance hépatique
Une cirrhose hépatique légère à modérée (classes A et B de la classification de Child-Pugh) n'a pas influé sur la pharmacocinétique du MPA et du MPAG. Il n'a pas été mené d'études chez des patients présentant une grave atteinte du parenchyme hépatique et un trouble fonctionnel aigu.
Patients pédiatriques
Les paramètres pharmacocinétiques de CellCept ont été évalués chez 55 transplantés rénaux de services de pédiatrie (âgés de 1 an à 18 ans) auxquels avaient été administrés par voie orale 600 mg de mycophénolate mofétil par m2 deux fois par jour (1 g deux fois par jour au maximum). Avec cette dose, l'AUC du MPA a été semblable à celle enregistrée chez des transplantés rénaux adultes qui avaient reçu CellCept à raison de 1 g deux fois par jour au cours des phases post-transplantation précoce et tardive. Les AUC du MPA ont été semblables dans tous les groupes d'âge au cours des phases post-transplantation précoce et tardive.
Patients âgés (≥65 ans)
Sur la base de données d'études limitées, la pharmacocinétique du mycophénolate mofétil et de ses métabolites était inchangée chez les transplantés âgés par rapport aux transplantés plus jeunes.
Données précliniquesLe système hématopoïétique et le système lymphatique étaient les systèmes d'organes les plus souvent atteints dans les études toxicologiques avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces manifestations survenaient à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux ont été rapportés chez des chiens à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée. Des effets indésirables gastro-intestinaux et rénaux en rapport avec une déshydratation ont été observés chez des singes aux doses maximales (la disponibilité systémique était égale ou supérieure à celle de la dose clinique). Le profil de toxicité préclinique du mycophénolate mofétil correspond aux effets indésirables observés durant les essais cliniques chez l'homme.
Cancérogénicité
Le mycophénolate mofétil n'a pas généré de tumeurs dans les modèles expérimentaux. La dose maximale testée au cours de l'expérimentation animale pour la recherche d'une carcinogénicité a mis en évidence une disponibilité systémique (AUC ou Cmax) supérieure d'un facteur 2 à 3 à celle trouvée chez des transplantés rénaux ayant reçu la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour, respectivement supérieure d'un facteur 1,3 à 2 à la disponibilité systémique (AUC ou Cmax) chez des patients transplantés cardiaques ayant reçu la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour.
Génotoxicité
Deux études de génotoxicité (le test in vitro de la tymidine kinase dans le lymphome de la souris et le test in-vivo du micronucléus de la moelle de souris) suggèrent que le mycophénolate mofétil présente un potentiel, à fortes doses cytotoxiques, d'aberrations chromosomiques. D'autres études de génotoxicité (test de mutagenèse chez des bactéries, test de conversion génique mitotique dans la levure ou test des aberrations chromosomiques dans des cellules ovariennes de hamster chinois) n'ont pas trouvé de potentiel mutagène.
Troubles de la fertilité
Le mycophénolate mofétil n'a pas eu d'effets, à des doses orales allant jusqu'à 20 mg/kg/jour, sur la fertilité chez des rats. La disponibilité systémique (Cmax) de cette dose correspond à 2 à trois fois (Cmax) celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux, respectivement à 1,3 à 2 fois (Cmax) la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques. Dans une étude sur la fertilité et la reproduction chez des femelles de rats, des malformations (telles qu'anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) sont survenues dans la première génération de la filiation (F1) après doses orales de 4,5 mg/kg/jour, sans que la mère ait présenté de symptômes toxiques. La disponibilité systémique de cette dose correspondait à environ 0,5 fois (Cmax) celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et à environ 0,3 fois (Cmax) celle de la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques. Chez les femelles traitées (femelles P1) et chez les descendants de la première génération (femelles ou mâles F2), on n'a pas observé d'effets sur la fertilité ni les paramètres de la reproduction.
Toxicité sur la reproduction
Dans les essais tératologiques chez le rat et le lapin, des doses de 6 mg/kg/jour chez les rats et de 90 mg/kg/jour chez les lapins ont induit une résorption du fœtus et des malformations (telles qu'anophthalmie, agnathie et hydrocéphalie [chez les rats] et d'anomalies cardiovasculaires et rénales, telles qu'ectopie du cœur et des reins, hernie diaphragmatique et hernie ombilicale [chez les lapins]), sans symptômes toxiques chez la mère. La disponibilité systémique (Cmax) de ces doses correspond à environ 0,5 fois ou moins à celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et à environ 0,3 fois celle de la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques (voir «Grossesse/Allaitement»).
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Médicament à tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Etant donné que le mycophénolate mofétil a un effet tératogène avéré (voir «Grossesse»), il ne faut ni écraser les comprimés pelliculés ni ouvrir les capsules de CellCept. La poudre contenue dans les capsules de CellCept ne doit pas être inhalée ni entrer en contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact accidentel, bien laver au savon et à l'eau; rincer les yeux à l'eau courante.
Numéro d’autorisationNuméro d'autorisation (Original)
53337 (capsules), 53338 (comprimés pelliculés) (Swissmedic).
Numéro d'autorisation (Importateur)
67393 (capsules) (Swissmedic) (Roumanie).
67394 (comprimés pelliculés) (Swissmedic) (Roumanie).
67387 (capsules) (Swissmedic) (Pologne).
67388 (comprimés pelliculés) (Swissmedic) (Pologne).
67391 (capsules) (Swissmedic) (Grèce).
67392 (comprimés pelliculés) (Swissmedic) (Grèce).
67389 (capsules) (Swissmedic) (Espagne).
67390 (comprimés pelliculés) (Swissmedic) (Espagne).
PrésentationCellCept Capsules à 250 mg: 100, 300 [B]
CellCept Comprimés pelliculés à 500 mg: 50, 150 [B]
Titulaire de l’autorisationTitulaire de l'autorisation (Original)
Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.
Titulaire de l'autorisation (Importateur)
APS-Arzneimittel-Parallelimport-Service AG, 6330 Cham.
Mise à jour de l’informationAoût 2019.
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