Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents présentés par les patients âgés de 12 ans et plus qui ont reçu le lumacaftor/ivacaftor dans l'analyse regroupant les études de phase III contrôlées contre placebo étaient : dyspnée (14,0 % contre 7,8 % avec le placebo), diarrhée (11,0 % contre 8,4 % avec le placebo) et nausées (10,2 % contre 7,6 % avec le placebo).
Les effets indésirables graves survenus chez au moins 0,5 % des patients étaient des événements hépatobiliaires, tels que : augmentations des transaminases, hépatite cholestatique et encéphalopathie hépatique.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables identifiés dans les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines (études 1 et 2) menées chez des patients âgés de 12 ans et plus et dans l’étude contrôlée contre placebo de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (étude 7), homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous par classe de systèmes d’organes, fréquence et effet indésirable. Les effets indésirables observés avec l’ivacaftor en monothérapie sont également présentés dans le tableau 4. Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la définition MedDRA : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence de survenue indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Effets indésirables et fréquences observés chez les patients inclus dans les études cliniques menées avec l’ivacaftor (un des composants d’Orkambi) en monothérapie.
† 1 patient sur 738.
‡ 2 patients sur 738.
Les données de sécurité chez 1 029 patients âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR traités par le lumacaftor/ivacaftor pendant une durée allant jusqu’à 96 semaines supplémentaires dans l’étude d’extension de l’efficacité et de la sécurité à long terme (étude 3) étaient comparables à celles issues des études contrôlées contre placebo de 24 semaines (voir « Propriétés / Effets »).
Description de certains effets indésirables
Événements hépatobiliaires
Pendant les études 1 et 2, les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 0,8 %, 2,0 % et 5,2 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 0,5 %, 1,9 % et 5,1 % chez les patients recevant le placebo. L’incidence des augmentations des transaminases était de 5,1 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 4,6 % chez les patients recevant le placebo. Sept patients qui recevaient le lumacaftor/ivacaftor ont présenté des événements indésirables hépatiques graves avec des transaminases élevées, associées pour 3 d'entre eux, à une augmentation de la bilirubine totale. Après l’arrêt du traitement par le lumacaftor/ivacaftor, le bilan hépatique est revenu à son état initial ou s'est nettement amélioré chez tous les patients (voir « Mises en garde et précautions »).
Parmi les sept patients présentant une cirrhose et/ou une hypertension portale préexistantes et qui recevaient le lumacaftor/ivacaftor dans les études de phase III contrôlées contre placebo, une détérioration de la fonction hépatique avec augmentation des ALAT, des ASAT, de la bilirubine et encéphalopathie hépatique a été observée chez un patient. L’événement est survenu dans les cinq jours suivant le début du traitement et les anomalies se sont résolues après l’arrêt du lumacaftor/ivacaftor (voir « Mises en garde et précautions »).
Des cas de décompensation hépatique, y compris d’insuffisance hépatique d’issue fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale et qui étaient traités par l'association lumacaftor/ivacaftor (voir « Mises en garde et précautions »).
Événements respiratoires
Pendant les études 1 et 2, l’incidence d’effets indésirables respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale) était de 26,3 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 17,0 % chez les patients qui recevaient le placebo. La survenue de ces événements était plus fréquente chez les patients ayant un VEMS plus faible avant le traitement. Environ trois quarts des événements ont débuté au cours de la première semaine de traitement et ont régressé sans interruption du traitement chez la majorité des patients. Dans la majorité des cas, les événements ont été d'intensité légère ou modérée, sans gravité, et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement (voir « Mises en garde et précautions »).
Pendant une étude clinique de phase IIIb en ouvert d’une durée de 24 semaines (étude 5) menée chez 46 patients âgés de 12 ans et plus présentant une pneumopathie avancée (VEMS < 40 % de la valeur théorique) (VEMS moyen initial : 29,1 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 18,3 % à 42,0 %), l’incidence d’événements respiratoires était de 65,2 %. L’incidence était de 71,4 % dans le sousgroupe de 28 patients chez lesquels le traitement avait été instauré à la pleine dose de lumacaftor/ivacaftor (2 comprimés toutes les 12 heures) et de 55,6 % chez les 18 patients ayant commencé le traitement à une dose réduite de lumacaftor/ivacaftor (1 comprimé toutes les 12 heures pendant une durée allant jusqu’à 2 semaines, avec augmentation ensuite à la pleine dose). Chez les patients ayant commencé le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor à la pleine dose, un patient a présenté un événement respiratoire grave, la dose a été réduite par la suite chez trois patients et trois patients ont arrêté le traitement. Il n’a pas été observé d’événements respiratoires graves, de réductions de dose ou d’arrêts du traitement chez les patients qui avaient commencé le traitement à la demi-dose (voir « Mises en garde et précautions »).
Troubles menstruels
Pendant les études 1 et 2, l’incidence de troubles menstruels (aménorrhée, dysménorrhée, ménorragie, règles irrégulières, métrorragie, oligoménorrhée et polyménorrhée) était de 9,9 % chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor et de 1,7 % chez les patientes recevant le placebo. Ces troubles menstruels sont survenus plus fréquemment dans le sousgroupe de patientes qui utilisaient des contraceptifs hormonaux (25,0 %) que chez celles qui n’en utilisaient pas (3,5 %) (voir « Interactions »). Dans la majorité des cas, ces effets ont été d'intensité légère ou modérée et sans gravité. Chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor, ces effets indésirables se sont résolus dans environ deux tiers des cas et leur durée médiane était de 10 jours.
Augmentation de la pression artérielle
Au cours des études 1 et 2, des effets indésirables en relation avec une augmentation de la pression artérielle (hypertension, pression artérielle augmentée) ont été rapportés chez 0,9 % (7/738) des patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor mais pas chez les patients qui recevaient le placebo.
Chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor (valeurs initiales moyennes : systolique 114 mmHg et diastolique 69 mmHg), l’augmentation maximale de la pression artérielle systolique moyenne et de la pression diastolique moyenne était respectivement de 3,1 mmHg et 1,8 mmHg par rapport aux valeurs moyennes à l'inclusion. Chez les patients qui recevaient le placebo (valeurs moyennes à l'inclusion : pression systolique 114 mmHg et pression diastolique 69 mmHg), l’augmentation maximale de la pression artérielle systolique moyenne et de la pression diastolique moyenne était respectivement de 0,9 mmHg et 0,9 mmHg par rapport aux valeurs moyennes à l'inclusion.
Les pourcentages de patients présentant à deux reprises au moins une valeur de la pression artérielle systolique > 140 mmHg ou de la pression artérielle diastolique > 90 mmHg étaient respectivement de 3,4 % et 1,5 % chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor alors qu'elles étaient de respectivement de 1,6 % et 0,5 % des patients qui recevaient le placebo (voir « Mises en garde et précautions »).
Population pédiatrique
Les données de sécurité ont été évaluées chez 60 enfants âgés de 2 à 5 ans, 161 enfants âgés de 6 à 11 ans (études 6, 7 et 8) et 194 patients âgés de 12 à 17 ans atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation F508del et traités par le lumacaftor/ivacaftor dans les études cliniques. Les patients âgés de 12 à 17 ans étaient inclus dans les études 1 et 2.
Le profil de sécurité chez ces patients pédiatriques est généralement similaire à celui observé chez les patients adultes. Les effets indésirables identifiés dans l’étude 6 sont inclus dans le tableau 4.
Description de certains effets indésirables chez les patients âgés de 2 à 11 ans
Événements hépatobiliaires
Pendant l’étude clinique de phase III en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez 58 patients âgés de 6 à 11 ans (étude 6), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 5,3 %, 8,8 % et 19,3 % des patients. Aucun patient n’a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par le lumacaftor/ivacaftor a été maintenu ou repris avec succès après une interruption chez tous les patients présentant des élévations des transaminases, à l’exception d’un patient chez lequel le traitement a été arrêté définitivement.
Pendant l’étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines menée chez 204 patients âgés de 6 à 11 ans (étude 7), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 1,0 %, 4,9 % et 12,6 % des patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor et chez 2,0 %, 3,0 % et 7,9 % des patients recevant le placebo. Aucun patient n’a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement a été arrêté définitivement en raison d’élévations des transaminases chez deux patients du groupe lumacaftor/ivacaftor et deux patients du groupe placebo.
Au cours de l’étude clinique de phase III en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez 60 patients âgés de 2 à 5 ans (étude 8), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) et 15,0 % (9/60) des patients. Aucun patient n’a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor a été arrêté définitivement en raison d’élévations des transaminases chez trois patients.
Événements respiratoires
Pendant l’étude clinique de phase III en ouvert d’une durée de 24 semaines (étude 6) menée chez 58 patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 91,4 % de la valeur théorique lors de l’inclusion), l’incidence d’effets indésirables respiratoires était de 6,9 % (4/58).
Pendant l’étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines (étude 7) menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 89,8 % de la valeur théorique lors de l’inclusion), l’incidence d’effets indésirables respiratoires était de 18,4 % chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor et de 12,9 % chez les patients recevant le placebo. Une diminution du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée en début de traitement lors des tests de spirométrie en série postdose. La variation absolue entre la valeur prédose et la valeur 4 à 6 heures postdose était de -7,7 le jour 1 et de -1,3 le jour 15 chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor. La diminution postdose était résolue à la semaine 16.