Composition

Principes actifs
Tiotropium.
Excipients
Chlorure de benzalconium (0,0011 mg à chaque pulvérisation), édétate de sodium, acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH, eau purifiée.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

La dose délivrée à chaque pulvérisation est de 2,5 microgrammes de tiotropium correspondant à 3,124 microgrammes de bromure de tiotropium monohydraté.
La dose délivrée correspond à la quantité de tiotropium délivré après le passage à travers l'embout buccal.
Solution à inhaler limpide et incolore.

Indications/Possibilités d’emploi

Spiriva Respimat est indiqué en traitement bronchodilatateur continu des bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO).

Posologie/Mode d’emploi

Le médicament est uniquement destiné à une administration par voie inhalée. La cartouche ne peut être mise en place et utilisée qu'avec l'inhalateur Spiriva Respimat (voir ci-dessous: Mode d'administration).
Dose usuelle
La dose recommandée chez l'adulte est de 5 microgrammes de tiotropium correspondant à l'inhalation de 2 pulvérisations par l'inhalateur Respimat, devant être administrées une fois par jour, à la même heure.
La dose recommandée ne doit pas être dépassée.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Par conséquent, le tiotropium ne devrait pas être utilisé chez les patients ayant des troubles sévères de la fonction hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Les patients présentant une insuffisance rénale peuvent utiliser le tiotropium à la posologie recommandée.
En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤50 ml/min), voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique».
Patients âgés
Les patients âgés peuvent prendre le bromure de tiotropium à la dose recommandée.
Enfants et adolescents
Spiriva Respimat n'a pas été étudié chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Mode d'administration
Pour une administration correcte du médicament, le médecin ou un autre professionnel de santé devra s'assurer du bon usage de l'appareil par le patient. Le mode d'emploi exact de l'inhalateur Spiriva Respimat assorti d'illustrations figure dans l'information destinée au patient.

Contre-indications

Spiriva Respimat est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité au bromure de tiotropium, à l'atropine ou à l'un de ses dérivés, tels que p.ex. l'ipratropium ou l'oxitropium, ou à l'un des autres composants du médicament (voir Composition: Excipients).

Mises en garde et précautions

Le bromure de tiotropium, un bronchodilatateur pour le traitement continu, administré en une prise par jour, ne doit pas être utilisé comme traitement initial des épisodes aigus de bronchospasme ou pour le soulagement des symptômes aigus. En cas de crise aiguë, un bêta-2-agoniste à action rapide doit être utilisé.
Des réactions immunitaires de type immédiat sont possibles après l'administration du bromure de tiotropium sous forme de solution à inhaler.
En raison de son activité anticholinergique, le bromure de tiotropium doit être utilisé uniquement avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle fermé, d'hyperplasie de la prostate ou d'un rétrécissement du col vésical.
Les médicaments administrés par voie inhalée sont susceptibles de déclencher un bronchospasme induit par l'inhalation.
L'expérience clinique avec le tiotropium est limitée dans les situations suivantes: glaucome à angle fermé, hyperplasie symptomatique de la prostate, rétrécissement du col vésical, insuffisance de la fonction rénale avec des valeurs de la créatinine >176 µmol/l et/ou une clairance ≤50 ml/min, hépatopathie avec ASAT ou ALAT >80 UI/l, infarctus du myocarde récent, troubles du rythme cardiaque nécessitant un traitement et insuffisance cardiaque nécessitant un traitement hospitalier.
Les patients présentant ces troubles ont été exclus des essais cliniques et les pathologies mentionnées peuvent être concernées par le mécanisme d'action anticholinergique.
La concentration plasmatique augmentant avec la diminution de la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤50 ml/min.), le bromure de tiotropium ne devrait être utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. Il n'existe pas d'expérience à long terme chez des patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Les patients devront être mis en garde d'éviter la projection intraoculaire de solution à inhaler. Ils doivent être informés du fait que celle-ci peut provoquer ou aggraver un glaucome à angle fermé, une douleur ou une gêne oculaire, une vision floue transitoire, des halos visuels ou une perception modifiée des couleurs associés à une rougeur oculaire due à une congestion de la conjonctive ou à un œdème de la cornée. En cas d'apparition simultanée de deux ou plus des symptômes mentionnés, le traitement par le bromure de tiotropium doit être arrêté et un ophtalmologue doit être consulté au plus vite.
La sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques en général, peut à long terme favoriser la survenue de caries.
Le bromure de tiotropium ne doit pas être administré plus d'une fois par jour (voir «Surdosage»).
L'administration de Spiriva Respimat n'est pas recommandée dans le traitement de la fibrose kystique (mucoviscidose). En cas d'utilisation chez des patients atteints de fibrose kystique, Spiriva Respimat peut potentialiser les symptômes de la fibrose kystique (p.ex. événements indésirables graves, exacerbations pulmonaires, infections des voies respiratoires).

Interactions

Bien qu'aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'ait été effectuée, le bromure de tiotropium a été utilisé en association avec d'autres médicaments sans que des preuves cliniques d'interactions médicamenteuses n'aient été observées. Il s'agissait notamment de bronchodilatateurs sympathomimétiques, de méthylxanthines, de stéroïdes oraux et inhalés qui sont habituellement utilisés dans le traitement de la BPCO.
Dans une étude portant sur la disponibilité systémique, l'exposition au tiotropium et au salmétérol à l'état d'équilibre était pratiquement identique chez les patients atteints de BPCO après administration en monothérapie de 18 mcg de tiotropium ou de 2 fois 50 mcg de salmétérol, sous forme de poudre sèche inhalée, et après un traitement par l'association libre.
Interactions pharmacocinétiques
L'utilisation concomitante de bromure de tiotropium avec d'autres anticholinergiques n'a pas été étudiée et n'est par conséquent pas recommandée.
Interactions pharmacodynamiques
On suppose que le tiotropium est éliminé activement par des transporteurs de cations non identifiés jusqu'ici. Des interactions avec des transporteurs de cations sont généralement décrites surtout avec la cimétidine, le triméthoprime et les inhibiteurs de protéase. Pour le tiotropium, il existe une étude d'interaction avec la cimétidine (concentrations thérapeutiques à l'état d'équilibre). La clairance du tiotropium (administration IV unique avec une dose quasi suprathérapeutique) a diminué d'environ 20% et l'exposition (ASC0-4h) a augmenté d'environ 20%. En revanche, aucune interaction n'a été observée avec la ranitidine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les expériences sont très limitées jusqu'ici concernant l'utilisation du tiotropium chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal avec le tiotropium n'ont pas fourni d'indices suggérant des effets néfastes directs ou indirects sur la santé en termes de toxicité sur la reproduction aux doses pertinentes du point de vue clinique (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation de Spiriva Respimat doit être évitée pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le bromure de tiotropium est excrété dans le lait maternel chez la femme. Les études réalisées chez les rongeurs ont montré que seule une faible quantité de bromure de tiotropium est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, Spiriva Respimat ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Le bromure de tiotropium est un composé à longue durée d'action. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement par Spiriva Respimat doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement chez l'enfant et du bénéfice du traitement par Spiriva Respimat chez la mère allaitante.
Fertilité
Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible avec le tiotropium. Une étude non clinique effectuée avec du tiotropium n'a pas révélé d'effets négatifs sur la fertilité (voir paragraphe «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets du médicament sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été menée. La survenue de vertiges et d'une vision trouble peut avoir des répercussions sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Parmi les effets secondaires mentionnés, nombreux sont ceux qui peuvent être dus aux propriétés anticholinergiques du bromure de tiotropium.
Tableau résumé des effets secondaires
Les fréquences des effets secondaires mentionnés ci-dessous sont basées sur la survenue de ces effets indésirables observés dans les groupes traités par le tiotropium (c'est-à-dire les événements imputables au tiotropium), regroupés à partir des données de 7 études cliniques dans la BPCO (3 282 patients) contrôlées contre placebo, dont les durées de traitement étaient comprises entre 4 semaines et 1 an.
Les indications de fréquence des événements attribués au tiotropium observés pendant les études cliniques reposent sur les catégories suivantes:
très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1 000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1 000); très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (la fréquence exacte ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables après commercialisation

Description de certains effets secondaires
Dans les essais cliniques contrôlés menés dans la BPCO, les effets secondaires les plus fréquemment observés étaient les effets de type anticholinergique tels que la sécheresse buccale (survenue chez env. 2,9% des patients).
Dans 7 essais cliniques menés chez des patients atteints de BPCO, la sécheresse buccale a été à l'origine de 3 arrêts de traitement parmi 3 282 patients traités par le tiotropium (0,1% des patients traités).
Les effets secondaires graves liés aux effets anticholinergiques incluent glaucome, constipation et occlusion intestinale, y compris iléus paralytique et rétention urinaire.
Populations particulières
L'incidence des effets anticholinergiques peut augmenter avec l'âge.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencher l'apparition de symptômes anticholinergiques.
Cependant, aucun effet secondaire anticholinergique systémique n'a été observé chez des volontaires sains après inhalation d'une dose unique de bromure de tiotropium allant jusqu'à 340 microgrammes. Aucun effet secondaire significatif, hormis une sécheresse buccale, pharyngée et de la muqueuse nasale (réduction prononcée de la production de salive à partir du 7e jour), n'a été observé après 14 jours d'administration de doses atteignant au maximum 40 microgrammes de tiotropium solution à inhaler chez des volontaires sains.

Propriétés/Effets

Code ATC
R03BB04
Mécanisme d'action
Le tiotropium est un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques à action longue montrant la même affinité pour les récepteurs muscariniques de sous-types M1 à M5. Dans les voies aériennes, le bromure de tiotropium se fixe de façon compétitive et réversible sur les récepteurs M3 des muscles lisses bronchiques, et inhibe les effets cholinergiques (bronchonconstriction) de l'acétylcholine, entraînant ainsi une relaxation des muscles lisses bronchiques. L'effet était dose-dépendant et persistait plus de 24 heures. La bronchodilatation consécutive à l'inhalation de tiotropium est principalement due à un effet direct localisé et non pas à un effet systémique.
Effets pharmacodynamiques
La dissociation du tiotropium des récepteurs M3 notamment est très lente, lui conférant une demi-vie de dissociation significativement plus longue que l'ipratropium. La dissociation des récepteurs M2 est plus rapide que celle des récepteurs M3, montrant ainsi dans les études fonctionnelles in vitro une sélectivité cinétiquement contrôlée supérieure pour les sous-types de récepteurs M3 par rapport à M2.
Efficacité clinique
Le programme de développement clinique de phase III comprenait plusieurs études randomisées et en double aveugle (2 études d'un an, 2 études de 12 semaines et 2 études de 4 semaines) portant sur 2 901 patients atteints de BPCO (dont 1 038 recevant une dose de 5 microgrammes de tiotropium). Le programme sur un an comprenait deux essais contrôlés contre placebo. Les 2 études de 12 semaines étaient contrôlées contre témoin actif (ipratropium) et contre placebo. L'ensemble des six études comportait des mesures de la fonction pulmonaire. Les deux études d'1 an incluaient, en outre, les mesures de la dyspnée, de la qualité de vie relative à l'état de santé et l'effet sur les exacerbations.
Données au long cours
Dyspnée
Spiriva Respimat a significativement amélioré la dyspnée (mesurée d'après l'indice de dyspnée transitionnel) comparativement au placebo (amélioration moyenne de 1,05 unités; IC à 95%: 0,73 à 1,38 unités, p <0,0001). Cette amélioration a été maintenue pendant toute la durée du traitement.
Exacerbations de BPCO
Dans trois études cliniques randomisées d'une durée d'un an, en double aveugle, contrôlées contre placebo, le traitement par Spiriva Respimat a entraîné une réduction significative du risque d'exacerbations de BPCO par rapport au placebo. Les exacerbations de BPCO ont été définies comme «l'association d'au moins deux événements/symptômes respiratoires persistants pendant au moins trois jours et ayant conduit à une modification du traitement (prescription d'antibiotiques et/ou de corticostéroïdes systémiques et/ou modification significative du traitement à visée respiratoire)».
Le traitement par Spiriva Respimat a entraîné une réduction du risque d'hospitalisation en lien avec une exacerbation de BPCO (statistiquement significatif dans l'étude qui présente la puissance appropriée).
L'analyse combinée de deux études de phase III et l'analyse distincte d'une étude supplémentaire sur les exacerbations sont présentées dans le Tableau 1. Tous les traitements à visée respiratoire, à l'exception des anticholinergiques et des bêta-agonistes à action longue, étaient autorisés en traitements concomitants, consistant en bêta-agonistes à action rapide, corticostéroïdes inhalés et xanthines. Les bêta-agonistes à action longue étaient autorisés en traitement complémentaire dans l'étude sur les exacerbations.
Tableau 1: Analyse statistique des exacerbations de BPCO et des exacerbations de BPCO ayant nécessité une hospitalisation chez les patients présentant une BPCO modérée à très sévère

a Délai avant le premier événement: nombre de jours sous traitement écoulés avant que 25% des patients présentent au moins une exacerbation de BPCO/soient hospitalisés pour exacerbation de BPCO.
Dans l'étude A, 25% des patients sous placebo ont présenté une exacerbation au jour 112 alors que 25% des patients traités par Spiriva Respimat ont présenté une exacerbation au jour 173 (p = 0,09).
Dans l'étude B, 25% des patients sous placebo ont présenté une exacerbation au jour 74 alors que 25% des patients traités par Spiriva Respimat ont présenté une exacerbation au jour 149 (p <0,0001).
b Les risques relatifs ont été estimés avec un modèle aléatoire proportionnel de Cox. La réduction du risque exprimé en pourcentage est calculée avec la formule suivante: 100 x (1 - risque relatif).
c Régression de Poisson. La réduction du risque est calculée avec la formule suivante: 100 x (1 - rapport des taux).
d Le regroupement pour l'analyse des données a été spécifié dans le plan de l'étude. Les paramètres mesurant les exacerbations ont été significativement améliorés dans l'analyse séparée des deux études de 1 an.
Etude au long cours avec le tiotropium contrôlée contre témoin actif
Afin de comparer l'efficacité et la sécurité d'emploi de Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler, une vaste étude au long cours randomisée, en double-aveugle, contrôlée contre témoin actif avec une durée d'observation maximale de 3 ans a été réalisée. 5 711 patients ont reçu Spiriva Respimat, 5 694 patients ont reçu Spiriva HandiHaler. Les critères d'évaluation principaux étaient: le délai jusqu'à la première exacerbation de BPCO, le délai jusqu'au décès (toutes causes confondues) et dans la sous-étude incluant 906 patients les valeurs minimales du VEMS avant l'administration suivante.
Les délais jusqu'à la première exacerbation de BPCO étaient avec Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler comparables du point de vue numérique (rapport de risque Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler: 0,98; IC à 95%: 0,93 à 1,03). Le nombre médian de jours jusqu'à la première exacerbation de BPCO était avec Spiriva Respimat de 756 jours et avec Spiriva HandiHaler de 719 jours.
L'effet bronchodilatateur de Spiriva Respimat a persisté pendant 120 semaines, effet comparable à celui obtenu avec Spiriva HandiHaler. La différence moyenne de la valeur minimale du VEMS avec Spiriva Respimat versus Spiriva HandiHaler était de -0,010 l (IC à 95%: -0,038 à +0,018 l).
Dans l'étude post-commercialisation TIOSPIR comparant Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler, la mortalité globale, y compris le suivi du statut vital, était comparable (rapport de risque Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler: 0,96; IC à 95%: 0,84 à 1,09) pour une durée de traitement de 13 135 et 13 050 patients-années.
Dans les études contrôlées contre placebo comportant un suivi du statut vital jusqu'à la fin de la période de traitement prévue avec le traitement par Spiriva Respimat, une augmentation numérique de la mortalité globale a été mise en évidence, par comparaison avec le placebo (ratio de taux: 1,33; IC à 95%: 0,93 à 1,92), pour une durée de traitement avec Spiriva Respimat de 2 574 années-patients. L'augmentation de la mortalité a été observée chez des patients présentant des troubles du rythme cardiaque avérés. Sous traitement par Spiriva HandiHaler, une diminution du risque de mortalité de 13% a été mise en évidence (rapport de risque tiotropium/placebo, y compris le suivi du statut vital: 0,87; IC à 95%: 0,76 à 0,99) pour une durée de traitement par Spiriva HandiHaler de 10 927 années-patients. Ni dans l'étude contrôlée contre placebo réalisée avec Spiriva HandiHaler ni dans l'étude TIOSPIR comparant Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler, une augmentation du risque de mortalité n'a été observée dans le sous-groupe des patients présentant des troubles du rythme cardiaque avérés.
Enfants et adolescents
Spiriva Respimat n'a pas été étudié chez les adolescents de moins de 18 ans.
Autres informations
Etudes contrôlées contre placebo
Fonction pulmonaire
L'administration de tiotropium solution à inhaler en dose unique journalière a permis d'obtenir une amélioration significative de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS) et de la capacité vitale forcée (CVF) dans les 30 minutes suivant la première dose par rapport au placebo (amélioration moyenne du VEMS après 30 minutes: 0,113 l; intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,102 à 0,125 l, p <0,0001). À l'état d'équilibre, l'amélioration de la fonction pulmonaire a été maintenue pendant 24 heures: amélioration moyenne du VEMS par rapport au placebo: 0,122 l; IC à 95%: 0,106 à 0,138 l, p <0,0001.
L'état d'équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine.
Spiriva Respimat a significativement amélioré, comparativement au placebo, le DEP (débit expiratoire de pointe) mesuré quotidiennement par les patients (amélioration moyenne du DEP le matin: 22 l/min; IC à 95%: 18 à 55 l/min, p <0,0001; le soir 26 l/min; IC à 95%: 23 à 30 l/min, p <0,0001). L'utilisation de Spiriva Respimat a entraîné une réduction de l'utilisation du traitement bronchodilatateur de secours par rapport au placebo (réduction moyenne de 0,66 prise par jour, IC à 95%: 0,51 à 0,81 prise par jour, p <0,0001).
L'effet bronchodilatateur de Spiriva Respimat s'est maintenu pendant l'année complète d'administration sans signe de développement d'une tolérance.

Pharmacocinétique

Absorption
Le bromure de tiotropium est un dérivé d'ammonium quaternaire non chiral, peu soluble dans l'eau. Le bromure de tiotropium se présente sous forme de solution à inhaler administrée par l'intermédiaire de l'inhalateur Respimat. Approximativement 40% de la dose inhalée sont déposés dans les poumons, l'organe cible. Le reste de la dose délivrée se dépose dans le tractus gastro-intestinal. Une partie des données pharmacocinétiques décrites ci-dessous ont été obtenues avec des doses supérieures à la dose thérapeutique recommandée.
Les données obtenues chez les sujets jeunes et sains sur l'excrétion urinaire mettent en évidence qu'environ 33% de la dose absorbée via l'inhalateur Respimat atteignent la circulation systémique. Les solutions de bromure de tiotropium administrées oralement montrent une biodisponibilité absolue de 2 à 3%. L'ingestion d'aliments ne semble pas influencer la résorption de cet ammonium quaternaire. Les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium sont atteintes 5 à 7 minutes après inhalation. Les données de comparaison sur l'exposition systémique au tiotropium après l'inhalation via Respimat ou HandiHaler ont donné des résultats contradictoires et ne permettent donc que des conclusions partielles: chez des patients atteints de BPCO, des concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre de 10,5 pg/ml ont été observées après l'inhalation de 2 pulvérisations par Respimat (5 mcg) et ont diminué rapidement selon un modèle multicompartimental. La concentration plasmatique minimale à l'état d'équilibre était de 1,60 pg/ml. Après l'inhalation via HandiHaler (18 mcg), la concentration plasmatique maximale de tiotropium à l'état d'équilibre était de 12,9 pg/ml et la concentration plasmatique minimale de 1,71 pg/ml.
Ces données d'exposition au tiotropium, mesurées au cours d'une étude de bioéquivalence actuelle, indiquent une exposition plus faible après l'inhalation via l'inhalateur Respimat qu'après une inhalation avec HandiHaler, alors que des études antérieures indiquent une exposition plus élevée (étude 205.249: sans correction pour les limites de détection, exposition de 35% plus élevée pour Respimat sur la base de la concentration maximale mesurée à l'état d'équilibre (C0.167,ss) et élimination urinaire de 31% plus élevée (Ae0-12,ss); étude 205.250: C0.167,ss 18% plus élevée et Ae0-12,ss 17% plus élevée).
Distribution
La liaison du principe actif aux protéines plasmatiques est de 72% et son volume de distribution est de 32 l/kg. Les concentrations pulmonaires locales ne sont pas connues, mais le mode d'administration suggère une concentration beaucoup plus élevée dans les poumons. Les études chez le rat ont montré que le tiotropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon significative.
Métabolisme
Le métabolisme est faible puisque 74% d'une dose administrée par voie intraveineuse chez de jeunes volontaires sains sont éliminés sous forme inchangée par voie rénale. L'ester de bromure de tiotropium est clivé de manière non enzymatique en alcool (N-méthylscopine) et en acide (acide dithiénylglycolique) qui sont inactifs sur les récepteurs muscariniques.
Des études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques et des hépatocytes d'origine humaine suggèrent qu'une autre partie du médicament (<20% de la dose administrée par voie intraveineuse) est métabolisée par oxydation dépendante du cytochrome P450 suivie d'une conjugaison avec le glutathion, donnant naissance à plusieurs métabolites de phase II.
Les études in vitro effectuées sur les microsomes hépatiques révèlent une inhibition du métabolisme enzymatique par les inhibiteurs du CYP 2D6 (et 3A4), la quinidine, le kétoconazole et le gestodène. Les CYP 2D6 et 3A4 sont, par conséquent, impliqués dans la voie métabolique responsable d'une petite partie de l'élimination de la dose. Le bromure de tiotropium, même à des concentrations suprathérapeutiques, n'inhibe pas les isoenzymes CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A sur les microsomes hépatiques d'origine humaine.
Élimination
Chez les volontaires sains et chez les patients atteints de BPCO, la demi-vie effective du tiotropium est de 27 et 45 heures après inhalation. La clairance totale était de 880 ml/min après une dose intraveineuse chez de jeunes volontaires sains. Le tiotropium, administré par voie intraveineuse, est principalement excrété par voie urinaire sous forme inchangée (74%). Après inhalation de la solution par les patients atteints de BPCO jusqu'à l'état d'équilibre, l'excrétion urinaire est de 18,6% de la dose (0,93 μg), le reste étant principalement constitué de médicament non absorbé dans l'intestin, puis éliminé dans les fèces. Après inhalation de la solution par des volontaires sains, l'excrétion urinaire est comprise entre 20,1 et 29,4% de la dose, le reste étant principalement constitué de médicament non absorbé dans l'intestin, puis éliminé dans les fèces. La clairance rénale du tiotropium est supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique une élimination rénale.
Après inhalation chronique d'une dose par jour chez des patients atteints de BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint après 7 jours, sans accumulation par la suite.
Linéarité / non-linéarité
La pharmacocinétique du tiotropium est linéaire aux doses thérapeutiques, quelle que soit la voie d'administration.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients insuffisants hépatiques
Il n'est pas attendu de modification significative de la pharmacocinétique du tiotropium en cas d'insuffisance hépatique. Le tiotropium est principalement excrété par voie rénale (74% chez les sujets jeunes et sains) et dégradé en produits pharmacologiquement inactifs via un clivage simple et non enzymatique de l'ester.
Patients insuffisants rénaux
Chez des patients atteints de BPCO présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 à 80 ml/min), l'inhalation de tiotropium une fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre a entraîné une ASC0-6,ss plus élevée (de 1,8% à 30% plus élevée) et une Cmax,ss comparable par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine >80 ml/min).
Chez des patients atteints de BPCO et présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min), l'exposition totale a doublé après administration intraveineuse de tiotropium (82% d'augmentation de l'ASC0-4h et Cmax de 52% plus élevée) par rapport aux patients atteints de BPCO présentant une fonction rénale normale, ce qui a également été confirmé après inhalation de poudre.
Patients âgés
Comme cela est attendu avec tous les médicaments principalement excrétés par voie rénale, la clairance rénale du tiotropium diminue avec l'âge (347 ml/min chez des patients atteints de BPCO de moins de 65 ans, jusqu'à 275 ml/min chez des patients atteints de BPCO de 65 ans et plus). Ceci n'a cependant pas entraîné d'augmentation correspondante de l'ASC0-6,ss ou de la Cmax,ss.
Polymorphismes génétiques
Dans une étude comparative chez des patients atteints de BPCO, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de tiotropium étaient, 10 minutes après inhalation, à l'état d'équilibre, 20 à 70% plus élevées chez les japonais que chez les caucasiens. On ne dispose pas de données pharmacocinétiques suffisantes pour d'autres groupes ethniques ou races.
Relations entre les paramètres pharmacocinétiques et les paramètres pharmacodynamiques
Il n'y a pas de lien direct entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du produit.

Données précliniques

De nombreux effets observés dans les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée et de toxicité des fonctions de reproduction, peuvent s'expliquer par les propriétés anticholinergiques du bromure de tiotropium. Une diminution de l'ingestion de nourriture, une réduction de la prise de poids, une sécheresse buccale et nasale, une réduction de la sécrétion lacrymale et salivaire, une mydriase ainsi qu'une accélération du rythme cardiaque ont été observées de manière typique chez l'animal. D'autres effets notables ont été observés lors des études de toxicité en administration répétée: irritation légère des voies respiratoires chez le rat et la souris, se manifestant par des rhinites et des altérations épithéliales des fosses nasales et du larynx ainsi que prostatites liées à des dépôts riches en protéines et lithiases vésicales chez le rat.
Les mêmes modifications pharmacologiques directes et indirectes ainsi que des rhinites ont été observées dans les études de toxicité en doses répétées chez les jeunes rats exposés du 7e jour après la naissance jusqu'à leur maturité sexuelle. Aucune toxicité systémique et aucun effet toxicologique significatif sur les paramètres principaux du développement de la trachée ou des organes vitaux n'ont été constatés.
Des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement post-natal n'ont pu être mis en évidence qu'à des doses toxiques pour les mères. Le bromure de tiotropium n'a pas montré d'activité tératogène chez le rat ou le lapin.
Toxicité pour la reproduction
Dans une étude générale sur les effets du tiotropium sur la reproduction et la fertilité chez le rat, aucune des posologies examinées n'a mis en évidence d'effets négatifs sur la fertilité ou le comportement d'accouplement chez les deux parents traités ou leur progéniture.
Les altérations respiratoires (irritations) et urogénitales (prostatites) ainsi que les effets délétères sur la reproduction ont été observés après administration locale ou systémique de doses plus de 5 fois supérieures aux doses thérapeutiques. Des études de génotoxicité et de carcinogenèse n'ont pas montré de risque particulier pour l'être humain.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Durée de conservation après ouverture
Conservation après ouverture: 3 mois
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C.
Ne pas congeler.
Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Voir l'information destinée au patient

Numéro d’autorisation

67396 (Swissmedic)

Présentation

Emballage individuel: 1 inhalateur Respimat réutilisable et 1 cartouche; correspond à 60 pulvérisations (30 doses thérapeutiques) [B]
Emballage triple: 1 inhalateur Respimat réutilisable et 3 cartouches de 60 pulvérisations (90 doses thérapeutiques) (B)

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle

Mise à jour de l’information

Mars 2020