Propriétés/Effets

Code ATC
R03BB04
Mécanisme d'action
Le tiotropium est un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques à action longue montrant la même affinité pour les récepteurs muscariniques de sous-types M1 à M5. Dans les voies aériennes, le bromure de tiotropium se fixe de façon compétitive et réversible sur les récepteurs M3 des muscles lisses bronchiques, et inhibe les effets cholinergiques (bronchonconstriction) de l'acétylcholine, entraînant ainsi une relaxation des muscles lisses bronchiques. L'effet était dose-dépendant et persistait plus de 24 heures. La bronchodilatation consécutive à l'inhalation de tiotropium est principalement due à un effet direct localisé et non pas à un effet systémique.
Effets pharmacodynamiques
La dissociation du tiotropium des récepteurs M3 notamment est très lente, lui conférant une demi-vie de dissociation significativement plus longue que l'ipratropium. La dissociation des récepteurs M2 est plus rapide que celle des récepteurs M3, montrant ainsi dans les études fonctionnelles in vitro une sélectivité cinétiquement contrôlée supérieure pour les sous-types de récepteurs M3 par rapport à M2.
Efficacité clinique
Le programme de développement clinique de phase III comprenait plusieurs études randomisées et en double aveugle (2 études d'un an, 2 études de 12 semaines et 2 études de 4 semaines) portant sur 2 901 patients atteints de BPCO (dont 1 038 recevant une dose de 5 microgrammes de tiotropium). Le programme sur un an comprenait deux essais contrôlés contre placebo. Les 2 études de 12 semaines étaient contrôlées contre témoin actif (ipratropium) et contre placebo. L'ensemble des six études comportait des mesures de la fonction pulmonaire. Les deux études d'1 an incluaient, en outre, les mesures de la dyspnée, de la qualité de vie relative à l'état de santé et l'effet sur les exacerbations.
Données au long cours
Dyspnée
Spiriva Respimat a significativement amélioré la dyspnée (mesurée d'après l'indice de dyspnée transitionnel) comparativement au placebo (amélioration moyenne de 1,05 unités; IC à 95%: 0,73 à 1,38 unités, p <0,0001). Cette amélioration a été maintenue pendant toute la durée du traitement.
Exacerbations de BPCO
Dans trois études cliniques randomisées d'une durée d'un an, en double aveugle, contrôlées contre placebo, le traitement par Spiriva Respimat a entraîné une réduction significative du risque d'exacerbations de BPCO par rapport au placebo. Les exacerbations de BPCO ont été définies comme «l'association d'au moins deux événements/symptômes respiratoires persistants pendant au moins trois jours et ayant conduit à une modification du traitement (prescription d'antibiotiques et/ou de corticostéroïdes systémiques et/ou modification significative du traitement à visée respiratoire)».
Le traitement par Spiriva Respimat a entraîné une réduction du risque d'hospitalisation en lien avec une exacerbation de BPCO (statistiquement significatif dans l'étude qui présente la puissance appropriée).
L'analyse combinée de deux études de phase III et l'analyse distincte d'une étude supplémentaire sur les exacerbations sont présentées dans le Tableau 1. Tous les traitements à visée respiratoire, à l'exception des anticholinergiques et des bêta-agonistes à action longue, étaient autorisés en traitements concomitants, consistant en bêta-agonistes à action rapide, corticostéroïdes inhalés et xanthines. Les bêta-agonistes à action longue étaient autorisés en traitement complémentaire dans l'étude sur les exacerbations.
Tableau 1: Analyse statistique des exacerbations de BPCO et des exacerbations de BPCO ayant nécessité une hospitalisation chez les patients présentant une BPCO modérée à très sévère

a Délai avant le premier événement: nombre de jours sous traitement écoulés avant que 25% des patients présentent au moins une exacerbation de BPCO/soient hospitalisés pour exacerbation de BPCO.
Dans l'étude A, 25% des patients sous placebo ont présenté une exacerbation au jour 112 alors que 25% des patients traités par Spiriva Respimat ont présenté une exacerbation au jour 173 (p = 0,09).
Dans l'étude B, 25% des patients sous placebo ont présenté une exacerbation au jour 74 alors que 25% des patients traités par Spiriva Respimat ont présenté une exacerbation au jour 149 (p <0,0001).
b Les risques relatifs ont été estimés avec un modèle aléatoire proportionnel de Cox. La réduction du risque exprimé en pourcentage est calculée avec la formule suivante: 100 x (1 - risque relatif).
c Régression de Poisson. La réduction du risque est calculée avec la formule suivante: 100 x (1 - rapport des taux).
d Le regroupement pour l'analyse des données a été spécifié dans le plan de l'étude. Les paramètres mesurant les exacerbations ont été significativement améliorés dans l'analyse séparée des deux études de 1 an.
Etude au long cours avec le tiotropium contrôlée contre témoin actif
Afin de comparer l'efficacité et la sécurité d'emploi de Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler, une vaste étude au long cours randomisée, en double-aveugle, contrôlée contre témoin actif avec une durée d'observation maximale de 3 ans a été réalisée. 5 711 patients ont reçu Spiriva Respimat, 5 694 patients ont reçu Spiriva HandiHaler. Les critères d'évaluation principaux étaient: le délai jusqu'à la première exacerbation de BPCO, le délai jusqu'au décès (toutes causes confondues) et dans la sous-étude incluant 906 patients les valeurs minimales du VEMS avant l'administration suivante.
Les délais jusqu'à la première exacerbation de BPCO étaient avec Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler comparables du point de vue numérique (rapport de risque Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler: 0,98; IC à 95%: 0,93 à 1,03). Le nombre médian de jours jusqu'à la première exacerbation de BPCO était avec Spiriva Respimat de 756 jours et avec Spiriva HandiHaler de 719 jours.
L'effet bronchodilatateur de Spiriva Respimat a persisté pendant 120 semaines, effet comparable à celui obtenu avec Spiriva HandiHaler. La différence moyenne de la valeur minimale du VEMS avec Spiriva Respimat versus Spiriva HandiHaler était de -0,010 l (IC à 95%: -0,038 à +0,018 l).
Dans l'étude post-commercialisation TIOSPIR comparant Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler, la mortalité globale, y compris le suivi du statut vital, était comparable (rapport de risque Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler: 0,96; IC à 95%: 0,84 à 1,09) pour une durée de traitement de 13 135 et 13 050 patients-années.
Dans les études contrôlées contre placebo comportant un suivi du statut vital jusqu'à la fin de la période de traitement prévue avec le traitement par Spiriva Respimat, une augmentation numérique de la mortalité globale a été mise en évidence, par comparaison avec le placebo (ratio de taux: 1,33; IC à 95%: 0,93 à 1,92), pour une durée de traitement avec Spiriva Respimat de 2 574 années-patients. L'augmentation de la mortalité a été observée chez des patients présentant des troubles du rythme cardiaque avérés. Sous traitement par Spiriva HandiHaler, une diminution du risque de mortalité de 13% a été mise en évidence (rapport de risque tiotropium/placebo, y compris le suivi du statut vital: 0,87; IC à 95%: 0,76 à 0,99) pour une durée de traitement par Spiriva HandiHaler de 10 927 années-patients. Ni dans l'étude contrôlée contre placebo réalisée avec Spiriva HandiHaler ni dans l'étude TIOSPIR comparant Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler, une augmentation du risque de mortalité n'a été observée dans le sous-groupe des patients présentant des troubles du rythme cardiaque avérés.
Enfants et adolescents
Spiriva Respimat n'a pas été étudié chez les adolescents de moins de 18 ans.
Autres informations
Etudes contrôlées contre placebo
Fonction pulmonaire
L'administration de tiotropium solution à inhaler en dose unique journalière a permis d'obtenir une amélioration significative de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS) et de la capacité vitale forcée (CVF) dans les 30 minutes suivant la première dose par rapport au placebo (amélioration moyenne du VEMS après 30 minutes: 0,113 l; intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,102 à 0,125 l, p <0,0001). À l'état d'équilibre, l'amélioration de la fonction pulmonaire a été maintenue pendant 24 heures: amélioration moyenne du VEMS par rapport au placebo: 0,122 l; IC à 95%: 0,106 à 0,138 l, p <0,0001.
L'état d'équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine.
Spiriva Respimat a significativement amélioré, comparativement au placebo, le DEP (débit expiratoire de pointe) mesuré quotidiennement par les patients (amélioration moyenne du DEP le matin: 22 l/min; IC à 95%: 18 à 55 l/min, p <0,0001; le soir 26 l/min; IC à 95%: 23 à 30 l/min, p <0,0001). L'utilisation de Spiriva Respimat a entraîné une réduction de l'utilisation du traitement bronchodilatateur de secours par rapport au placebo (réduction moyenne de 0,66 prise par jour, IC à 95%: 0,51 à 0,81 prise par jour, p <0,0001).
L'effet bronchodilatateur de Spiriva Respimat s'est maintenu pendant l'année complète d'administration sans signe de développement d'une tolérance.