Pharmacocinétique

Absorption
Le bromure de tiotropium est un dérivé d'ammonium quaternaire non chiral, peu soluble dans l'eau. Le bromure de tiotropium se présente sous forme de solution à inhaler administrée par l'intermédiaire de l'inhalateur Respimat. Approximativement 40% de la dose inhalée sont déposés dans les poumons, l'organe cible. Le reste de la dose délivrée se dépose dans le tractus gastro-intestinal. Une partie des données pharmacocinétiques décrites ci-dessous ont été obtenues avec des doses supérieures à la dose thérapeutique recommandée.
Les données obtenues chez les sujets jeunes et sains sur l'excrétion urinaire mettent en évidence qu'environ 33% de la dose absorbée via l'inhalateur Respimat atteignent la circulation systémique. Les solutions de bromure de tiotropium administrées oralement montrent une biodisponibilité absolue de 2 à 3%. L'ingestion d'aliments ne semble pas influencer la résorption de cet ammonium quaternaire. Les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium sont atteintes 5 à 7 minutes après inhalation. Les données de comparaison sur l'exposition systémique au tiotropium après l'inhalation via Respimat ou HandiHaler ont donné des résultats contradictoires et ne permettent donc que des conclusions partielles: chez des patients atteints de BPCO, des concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre de 10,5 pg/ml ont été observées après l'inhalation de 2 pulvérisations par Respimat (5 mcg) et ont diminué rapidement selon un modèle multicompartimental. La concentration plasmatique minimale à l'état d'équilibre était de 1,60 pg/ml. Après l'inhalation via HandiHaler (18 mcg), la concentration plasmatique maximale de tiotropium à l'état d'équilibre était de 12,9 pg/ml et la concentration plasmatique minimale de 1,71 pg/ml.
Ces données d'exposition au tiotropium, mesurées au cours d'une étude de bioéquivalence actuelle, indiquent une exposition plus faible après l'inhalation via l'inhalateur Respimat qu'après une inhalation avec HandiHaler, alors que des études antérieures indiquent une exposition plus élevée (étude 205.249: sans correction pour les limites de détection, exposition de 35% plus élevée pour Respimat sur la base de la concentration maximale mesurée à l'état d'équilibre (C0.167,ss) et élimination urinaire de 31% plus élevée (Ae0-12,ss); étude 205.250: C0.167,ss 18% plus élevée et Ae0-12,ss 17% plus élevée).
Distribution
La liaison du principe actif aux protéines plasmatiques est de 72% et son volume de distribution est de 32 l/kg. Les concentrations pulmonaires locales ne sont pas connues, mais le mode d'administration suggère une concentration beaucoup plus élevée dans les poumons. Les études chez le rat ont montré que le tiotropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon significative.
Métabolisme
Le métabolisme est faible puisque 74% d'une dose administrée par voie intraveineuse chez de jeunes volontaires sains sont éliminés sous forme inchangée par voie rénale. L'ester de bromure de tiotropium est clivé de manière non enzymatique en alcool (N-méthylscopine) et en acide (acide dithiénylglycolique) qui sont inactifs sur les récepteurs muscariniques.
Des études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques et des hépatocytes d'origine humaine suggèrent qu'une autre partie du médicament (<20% de la dose administrée par voie intraveineuse) est métabolisée par oxydation dépendante du cytochrome P450 suivie d'une conjugaison avec le glutathion, donnant naissance à plusieurs métabolites de phase II.
Les études in vitro effectuées sur les microsomes hépatiques révèlent une inhibition du métabolisme enzymatique par les inhibiteurs du CYP 2D6 (et 3A4), la quinidine, le kétoconazole et le gestodène. Les CYP 2D6 et 3A4 sont, par conséquent, impliqués dans la voie métabolique responsable d'une petite partie de l'élimination de la dose. Le bromure de tiotropium, même à des concentrations suprathérapeutiques, n'inhibe pas les isoenzymes CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A sur les microsomes hépatiques d'origine humaine.
Élimination
Chez les volontaires sains et chez les patients atteints de BPCO, la demi-vie effective du tiotropium est de 27 et 45 heures après inhalation. La clairance totale était de 880 ml/min après une dose intraveineuse chez de jeunes volontaires sains. Le tiotropium, administré par voie intraveineuse, est principalement excrété par voie urinaire sous forme inchangée (74%). Après inhalation de la solution par les patients atteints de BPCO jusqu'à l'état d'équilibre, l'excrétion urinaire est de 18,6% de la dose (0,93 μg), le reste étant principalement constitué de médicament non absorbé dans l'intestin, puis éliminé dans les fèces. Après inhalation de la solution par des volontaires sains, l'excrétion urinaire est comprise entre 20,1 et 29,4% de la dose, le reste étant principalement constitué de médicament non absorbé dans l'intestin, puis éliminé dans les fèces. La clairance rénale du tiotropium est supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique une élimination rénale.
Après inhalation chronique d'une dose par jour chez des patients atteints de BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint après 7 jours, sans accumulation par la suite.
Linéarité / non-linéarité
La pharmacocinétique du tiotropium est linéaire aux doses thérapeutiques, quelle que soit la voie d'administration.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients insuffisants hépatiques
Il n'est pas attendu de modification significative de la pharmacocinétique du tiotropium en cas d'insuffisance hépatique. Le tiotropium est principalement excrété par voie rénale (74% chez les sujets jeunes et sains) et dégradé en produits pharmacologiquement inactifs via un clivage simple et non enzymatique de l'ester.
Patients insuffisants rénaux
Chez des patients atteints de BPCO présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 à 80 ml/min), l'inhalation de tiotropium une fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre a entraîné une ASC0-6,ss plus élevée (de 1,8% à 30% plus élevée) et une Cmax,ss comparable par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine >80 ml/min).
Chez des patients atteints de BPCO et présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min), l'exposition totale a doublé après administration intraveineuse de tiotropium (82% d'augmentation de l'ASC0-4h et Cmax de 52% plus élevée) par rapport aux patients atteints de BPCO présentant une fonction rénale normale, ce qui a également été confirmé après inhalation de poudre.
Patients âgés
Comme cela est attendu avec tous les médicaments principalement excrétés par voie rénale, la clairance rénale du tiotropium diminue avec l'âge (347 ml/min chez des patients atteints de BPCO de moins de 65 ans, jusqu'à 275 ml/min chez des patients atteints de BPCO de 65 ans et plus). Ceci n'a cependant pas entraîné d'augmentation correspondante de l'ASC0-6,ss ou de la Cmax,ss.
Polymorphismes génétiques
Dans une étude comparative chez des patients atteints de BPCO, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de tiotropium étaient, 10 minutes après inhalation, à l'état d'équilibre, 20 à 70% plus élevées chez les japonais que chez les caucasiens. On ne dispose pas de données pharmacocinétiques suffisantes pour d'autres groupes ethniques ou races.
Relations entre les paramètres pharmacocinétiques et les paramètres pharmacodynamiques
Il n'y a pas de lien direct entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du produit.