Propriétés/Effets

Code ATC
R03AC19
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
L'olodatérol est doté d'une forte affinité et d'une sélectivité élevée pour les récepteurs bêta2-adrénergiques humains.
Des études in vitro ont montré que l'activité agoniste de l'olodatérol aux récepteurs bêta2-adrénergiques est plus de 219 fois plus élevée qu'aux récepteurs bêta1-adrénergiques et 1622 fois plus élevée qu'aux récepteurs bêta3-adrénergiques.
La substance exerce ses effets pharmacologiques par fixation et activation des récepteurs bêta2-adrénergiques après l'administration topique par inhalation.
L'activation de ces récepteurs dans les voies respiratoires se traduit par une stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, une enzyme qui intervient dans la synthèse de l'AMP cyclique (adénosine monophosphate 3',5' cyclique; AMPc). Des taux élevés d'AMPc induisent une bronchodilatation par relaxation des cellules musculaires lisses des voies respiratoires.
Des études précliniques ont montré que l'olodatérol a le profil d'un bêta2-agoniste sélectif à longue durée d'action (BALA) doté d'un début d'action rapide et d'une durée d'action d'au moins 24 heures.
Les récepteurs bêta-adrénergiques se divisent en trois sous-types: les récepteurs bêta1-adrénergiques principalement exprimés sur les cellules du muscle lisse cardiaque, les récepteurs bêta2-adrénergiques principalement exprimés sur les cellules musculaires des voies respiratoires et les récepteurs bêta3-adrénergiques principalement exprimés sur les cellules du tissu adipeux. Les bêta2-agonistes provoquent une bronchodilatation. Bien que le récepteur bêta2-adrénergique soit le principal récepteur adrénergique du muscle lisse des voies respiratoires, il est également présent à la surface de divers autres types de cellules, dont les cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires et les cellules du cœur. La fonction précise des récepteurs bêta2-adrénergiques dans le cœur est inconnue, mais leur présence laisse supposer que même les bêta2-agonistes hautement sélectifs puissent avoir des effets cardiaques.
Efficacité clinique
Effets sur l'électrophysiologie cardiaque
L'effet de l'olodatérol sur l'intervalle QT/QTc de l'ECG a été évalué chez 24 volontaires hommes et femmes sains dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo et contre agent actif (moxifloxacine). Il a été démontré que l'intervalle QT était plus fort en moyenne de 1,6 milliseconde (avec 10 microgrammes d'olodatérol) à 6,5 millisecondes (avec 50 microgrammes d'oladotérol) par rapport à la valeur initiale et au placebo entre 20 minutes et 2 heures suivant la première administration d'une seule dose d'olodatérol (10, 20, 30 et 50 microgrammes); cet effet est dose-dépendant, la limite supérieure de l'intervalle de confiance double à 90% pour tous les dosages était inférieure à 10 millisecondes.
Dans les études de phase 3 contrôlées contre placebo, sur 48 semaines, l'effet de 5 microgrammes et de 10 microgrammes de Striverdi Respimat sur la fréquence et le rythme cardiaque a été étudié à l'aide d'un monitorage par ECG continu de 24h (monitorage Holter) dans un sous-groupe de 772 patients. Aucune tendance dans l'ampleur des variations moyennes de la fréquence cardiaque ou des extrasystoles dose-dépendante ou dépendante du temps n'a été observée. Les variations des extrasystoles entre le début et la fin du traitement n'ont révélé aucune différence significative entre l'olodatérol à 5 microgrammes, l'olodatérol à 10 microgrammes et le placebo.
Le programme de développement clinique de phase III de Striverdi Respimat était composé de huit études en double aveugle, randomisées, contrôlées contre placebo. Ces huit études étaient identiques deux par deux. Parmi les 3533 participants atteints de BPCO, 1281 ont reçu la dose de 5 microgrammes et 1284 la dose de 10 microgrammes.
Ont été réalisées:
1.Deux études de 48 semaines contrôlées contre placebo et conçues de façon identique présentant des groupes parallèles [études 1 et 2]
2.Deux études de 48 semaines contrôlées contre placebo et contre agent actif conçues de façon identique présentant des groupes parallèles avec du formotérol 12 microgrammes deux fois par jour en thérapie comparative active [études 3 et 4]
3.Deux études de 6 semaines croisées contrôlées contre placebo et contre agent actif conçues de façon identique avec du formotérol 12 microgrammes deux fois par jour en thérapie comparative active [études 5 et 6]
4.Deux études de 6 semaines croisées contrôlées contre placebo et contre agent actif conçues de façon identique avec du tiotropium HandiHaler 18 microgrammes une fois par jour en thérapie comparative active [études 7 et 8].
Dans toutes les études, la fonction pulmonaire a été mesurée (volume expiratoire maximal par seconde, VEMS). En outre, les études de 48 semaines ont pmeris de mesurer la réponse de la fonction pulmonaire en phase de pointe (ASC0-3) et en phase de creux. En revanche, les études de 6 semaines comportaient la définition continue du profil de la fonction pulmonaire avec un intervalle posologique de 24 heures. Dans les deux études identiques de 48 semaines contrôlées contre placebo et contre agent actif, l'indice de dyspnée de transition (IDT) visant à évaluer la dyspnée et le questionnaire respiratoire du St George's Hospital (SGRQ) pour l'évaluation de la qualité de vie en considérant l'état de santé, ont été utilisés.
Des patients âgés de 40 ans ou plus présentant un diagnostique clinique d'une BPCO, des antécédents médicaux de fumeur d'au moins 10 paquets-années consécutives et une limitation modérée à très grave de la fonction pulmonaire (VEMS après utilisation d'un bronchodilatateur <80% de la valeur normale [stade GOLD II-IV]; quotient VEMS/CVF après utilisation d'un bronchodilatateur <70%) ont participé au programme de développement de la phase III.
Caractéristiques des patients
Les 3104 patients recrutés pour les études internationales de 48 semaines [études 1 et 2, études 3 et 4] étaient en grande partie des hommes (77%) et d'origine européenne (66%) ou asiatique (32%) d'un âge moyen de 64 ans. La VEMS moyenne après utilisation d'un bronchodilatateur s'élevait à 1,38 litre (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). L'administration d'un bêta2-agoniste a conduit en moyenne à une modification de 15% de la valeur initiale (0,160 litre). Tous les médicaments de traitement pulmonaires (p.ex. tiotropium [24%], ipratropium [25%], stéroïdes par voie inhalée [45%], xanthines [16%]) étaient autorisés en traitement adjuvant, à l'exception des autres bêta2-agonistes à longue durée d'action. L'inclusion des patients a été réalisée par stratification après l'utilisation de tiotropium. Dans les quatre études, les critères d'efficacité principaux suivants ont été considérés pour évaluer l'effet sur la fonction pulmonaire: modification du volume forcé par seconde dans une période de 0 à 3 heures (VEMS ASC0-3 h) et dans la phase de creux (avant la dose suivante), respectivement par rapport à la valeur initiale avant le début du traitement (après 12 semaines pour les études 1 et 2, après 24 semaines pour les études 3 et 4).
Les études de 6 semaines [études 5 et 6, études 7 et 8] ont été réalisées en Europe et en Amérique du Nord. Les 199 patients recrutés pour les études 5 et 6 étaient en grande partie des hommes (53%) et d'origine européenne (93%) d'un âge moyen de 63 ans. Le VEMS moyen après utilisation d'un bronchodilatateur s'élevait à 1,43 litre (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). L'administration d'un bêta2-agoniste a conduit en moyenne à une modification de 17% de la valeur initiale (0,187 litre). Tous les médicaments de traitement pulmonaires (p.ex. tiotropium [24%], ipratropium [16%], stéroïdes par voie inhalée [31%], xanthines [0,5%]) étaient autorisés en traitement adjuvant, à l'exception des autres bêta2-agonistes à longue durée d'action. Le titropium devait toutefois être arrêté respectivement 48 h avant les mesures des critères d'efficacité spirométriques. Les 230 patients recrutés pour les études 7 et 8 étaient également en grande partie des hommes (69%) et d'origine européenne (99,6%) d'un âge moyen de 62 ans. Le VEMS moyen après utilisation d'un bronchodilatateur s'élevait à 1,55 litre (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]), la modification moyenne par l'administration d'un bêta2-agoniste atteignant 18% de la valeur initiale (0,203 litre). Tous les médicaments de traitement pulmonaires (p.ex. stéroïdes par voie inhalée [49%], xanthines [7%]) étaient autorisés en traitement adjuvant, à l'exception des autres bêta2-agonistes à longue durée d'action et des anticholinergiques.
Fonction pulmonaire
Dans les études de 48 semaines, l'administration de 5 microgrammes de Striverdi Respimat une fois par jour le matin dans les 5 minutes suivant la première dose a démontré une amélioration significative (p<0,0001) de la fonction pulmonaire (augmentation moyenne du VEMS 0,130 litre avec une valeur initiale de 1,18 litre avant le traitement). L'amélioration significative de la fonction pulmonaire s'est maintenue 24 heures (augmentation moyenne de la VEMS ASC0-3h 0,162 litre par rapport au placebo, p<0,0001; augmentation moyenne de la valeur minimale du VEMS après 24 heures 0,071 par rapport au placebo, p<0,0001); l'amélioration des valeurs de la fonction pulmonaire était évidente à la fois pour les utilisateurs et pour les non-utilisateurs du tiotropium. L'amélioration de la VEMS ASC0-3 h et de la valeur minimale du VEMS était comparable à celle obtenue avec le formotérol deux fois par jour. Les effets bronchodilatateurs de Striverdi Respimat se sont maintenus jusqu'à la fin des 48 semaines de traitement. Striverdi Respimat a également amélioré les valeurs du DEP (débit expiratoire de pointe) mesurées le matin et le soir par rapport au placebo, ce qui fut constaté grâce aux notes quotidiennes des patients.
Dans les études de 6 semaines des valeurs VEMS, les patients traités par Striverdi Respimat ont répondu plus favorablement au traitement pendant la totalité de l'intervalle posologique de 24 heures par rapport aux patients sous placebo (p<0,0001) (illustration 1, illustration 2, tableau 1).
Illustration 1: Profil VEMS sous Striverdi Respimat 5 microgrammes et sous placebo mesuré de façon continue pendant l'intégralité de l'intervalle posologique de 24 heures (études 5 et 6; données combinées; les anticholinergiques étaient autorisés en traitement adjuvant)

Illustration 2: Profil VEMS sous Striverdi Respimat 5 microgrammes et sous placebo mesuré de façon continue pendant l'intégralité de l'intervalle posologique de 24 heures (études 7 et 8; données combinées; les anticholinergiques n'étaient pas autorisés en traitement adjuvant)

Tableau 1: Différences entre les valeurs de VEMS sous Striverdi Respimat 5 microgrammes et sous placebo mesurées de façon continue pendant l'intégralité de l'intervalle posologique de 24 heures après 6 semaines de traitement dans les études 5 et 6 (données combinées) et dans les études 7 et 8 (données combinées)

1 Valeurs initiales avant le début du traitement: VEMS = 1,26 litre (études 5 et 6) et 1,33 litre (études 7 et 8).
L'indice de dyspnée de transition (IDT) et le questionnaire respiratoire du St George's Hospital (SGRQ) ont également été utilisés dans les études de confirmation de 48 semaines contrôlées contre placebo et agent actif (études 1 et 2).
Après 24 semaines, l'analyse primaire du groupe placebo d'une étude (tableau 1) n'a démontré aucune différence significative entre Striverdi Respimat, le formotérol et le placebo en ce qui concerne la valeur de l'IDT; dans une analyse post-hoc, dans laquelle les abandons de l'étude par le patient étaient prises en compte, la différence entre Striverdi Respimat et le placebo était de p=0,027.
Tableau 2: Valeur de l'IDT après 24 semaines de traitement

Exacerbations, qualité de vie, besoin de médicaments de secours, échelle PGR.
Dans les études identiques de 48 semaines contrôlées contre placebo et contre agent actif [études 3 et 4], les exacerbations et la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire SGRQ (questionnaire respiratoire du St George's Hospital) furent considérées comme critères d'évaluation de l'efficacité secondaires.
L'olodatérol et le formotérol ont tous deux démontré des différences cohérentes par rapport au placebo en ce qui concerne la fréquence des exacerbations. Après 24 semaines, le score SGRQ total moyen des patients traités par Striverdi Respimat était significativement meilleur que celui des patients sous placebo (tableau 2); on peut observer une amélioration dans les 3 domaines SGRQ (troubles, activités, conséquences). Les patients sous Striverdi Respimat ont démontré une amélioration du score SGRQ global au-delà de la différence minimale cliniquement pertinente par rapport au placebo (MCID: 4 points) (50,2% vs 36,4%, p<0,0001).
Tableau 3: Scores globaux et scores SGRQ pour les différents domaines après un traitement de 24 semaines

Les patients traités par Striverdi Respimat avaient besoin de moins de salbutamol en médicament de secours aussi bien de jour que de nuit par rapport aux patients recevant le placebo.
Dans chaque étude de 48 semaines, les patients qui furent traités par Striverdi Respimat ont atteint une amélioration supérieure de leur fonction respiratoire par rapport aux patients du groupe placebo. Ceci a été mesuré grâce à l'échelle PGR (Patient's Global Rating Scale); ce résultat est un élément supplémentaire pour étayer l'effet positif sur les symptômes.
Tolérance à l'effort
L'effet de Striverdi Respimat sur la tolérance à l'effort limitée par la survenue de symptômes chez les patients atteints de BPCO a été étudié dans deux études croisées en double aveugle, identiques, randomisées, contrôlées contre placebo d'une durée de 6 semaines. Dans ces études, Striverdi Respimat a amélioré significativement la durée de tolérance à l'effort de 14,0% (p=0,0002) et de 11,8% (p=0,0018) par rapport au placebo. Striverdi Respimat a également réduit l'hyperinflation pulmonaire (capacité résiduelle fonctionnelle réduite, CRF) avec pour conséquence une augmentation de la capacité inspiratoire au repos et à l'effort par rapport au placebo.