Pharmacocinétique

Les informations disponibles sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olodatérol ont été obtenues auprès de sujets sains, de patients atteints de BPCO et de patients asthmatiques après inhalation orale de doses égales ou supérieures à la dose thérapeutique.
L'olodatérol a affiché une pharmacocinétique linéaire et une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition systémique après des doses inhalées uniques de 5 à 70 microgrammes et des doses multiples de 2 à 20 microgrammes inhalées une fois par jour.
Avec l'inhalation répétée du médicament une fois par jour, les concentrations plasmatiques d'olodatérol avaient atteint l'état d'équilibre après 8 jours, et le degré d'exposition avait augmenté de 1,8 fois par rapport à une dose unique.
Absorption
L'olodatérol est rapidement résorbé sous inhalation. Les concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes 10 à 20 minutes après l'inhalation du médicament. Chez des volontaires sains, la biodisponibilité absolue de l'olodatérol après inhalation a été estimée à environ 30%, tandis que la biodisponibilité absolue était inférieure à 1% lorsque le médicament était administré sous forme de solution orale. Ainsi, pour la disponibilité systémique de l'olodatérol après administration par inhalation, c'est la résorption dans les poumons qui est déterminante avant tout, alors qu'une partie de la dose probablement avalée ne contribue pas de façon significative à l'exposition systémique.
Distribution
L'olodatérol affiche une cinétique de distribution à multiples compartiments après l'inhalation ainsi qu'après l'administration par voie intraveineuse. Son volume de distribution est très élevé (1110 litres), ce qui semble indiquer une distribution importante dans les tissus. La liaison in vitro de l'olodatérol marqué au 14C avec les protéines plasmatiques humaines est indépendante de la concentration et est d'environ 60%.
Métabolisme
L'olodatérol est substantiellement métabolisé par glucoconjugaison et par O-déméthylation du groupe méthoxy suivie de conjugaison. Des six métabolites identifiés, seul le produit de déméthylation non conjugué (SOM 1522) se lie aux récepteurs bêta2; toutefois, ce métabolite n'est pas détectable dans le plasma après l'inhalation à long terme de la dose thérapeutique recommandée ou de doses jusqu'à 4 fois supérieures.
C'est pourquoi l'odolatérol est considéré comme étant seul à l'origine de l'effet pharmacologique.
Les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP2C8, et dans une très faible mesure le CYP3A4, interviennent dans l'O-déméthylation de l'olodatérol. En revanche, les isoformes de l'uridine diphospho-glycosyltransférase (UGT2B7, UGT1A1, 1A7 et 1A9) interviennent dans la formation des glucoconjugués d'olodatérol.
Elimination
La clairance totale de l'olodatérol est de 872 ml/min chez des volontaires sains, et la clairance rénale est de 173 ml/min.
La demi-vie terminale est de 22 heures suivant l'administration par voie intraveineuse. En revanche, la demi-vie terminale suivant l'inhalation est d'environ 45 heures, ce qui indique que cette dernière est déterminée par la résorption plutôt que par l'élimination.
Après administration par voie intraveineuse d'olodatérol marqué au 14C, 38% de la dose radioactive ont été récupérés dans l'urine et 53% dans les fèces. La quantité d'olodatérol inchangé récupérée dans l'urine après administration par voie intraveineuse était de 19%. Après administration par voie orale, seulement 9% de la radioactivité ont été récupérés dans l'urine, tandis que la majeure partie a été récupérée dans les fèces (84%). Plus de 90% de la dose ont été excrétés dans les 6 jours suivant l'administration par voie intraveineuse et dans les 5 jours suivant l'administration par voie orale. Après inhalation, l'olodatérol inchangé excrété dans l'urine à l'intérieur de l'intervalle posologique chez des volontaires sains à l'état d'équilibre représentait 5 à 7% de la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les données de deux études cliniques regroupant un total de 405 patients atteints de BPCO et 296 patients souffrants d'asthme traités par Striverdi Respimat ont été étudiées dans le cadre d'une méta-analyse pharmacocinétique.
Selon cette analyse, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge, du sexe et du poids corporel en raison de l'exposition systémique suite à l'inhalation de Striverdi Respimat.
Origine ethnique
La comparaison des données pharmacocinétiques tant d'une même étude que d'une étude à l'autre a révélé une tendance à une exposition systémique plus élevée chez les Japonais et les autres Asiatiques que chez les sujets d'origine européenne.
Aucun problème de sécurité n'a été mis en évidence dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à un an sur des sujets d'origine européenne et asiatique sur Striverdi Respimat à des doses pouvant atteindre le double de la dose thérapeutique recommandée.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers ou modérés, l'exposition systémique à l'olodatérol n'a pas été altérée. Les répercussions de troubles de la fonction hépatique graves sur l'exposition systémique à l'olodatérol n'ont pas été étudiées.
Troubles de la fonction rénale
Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale grave (CLCR <30 ml/min), l'exposition systémique à l'olodatérol a augmenté en moyenne de 1,4 fois.
Sur base des résultats d'études cliniques sur la sécurité de Striverdi Respimat, au cours desquelles les participants ont reçu sur une période d'un an maximum des doses qui pouvaient être jusqu'à deux fois supérieures à la dose thérapeutique conseillée, il apparaît qu'une augmentation posologique de cet ordre de grandeur n'a aucune influence sur la sécurité.
Interactions médicamenteuses
Des études sur les interactions médicamenteuses ont été menées à l'aide du fluconazole comme modèle d'inhibiteur du CYP 2C9 et du kétoconazole comme puissant inhibiteur de la P-gp et du CYP.
Fluconazole: l'administration concomitante de 400 mg de fluconazole une fois par jour pendant 14 jours n'a eu aucune répercussion pertinente sur l'exposition systémique à l'olodatérol.
Kétoconazole: l'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole une fois par jour pendant 14 jours a augmenté la Cmax de l'olodatérol de 66% et son ASC0-1 de 68%.
Tiotropium: l'administration concomitante de 5 microgrammes de bromure de tiotropium (comme combinaison posologique fixe avec 10 microgrammes d'olodatérol à l'aide de Respimat) pendant 21 jours n'a eu aucune répercussion pertinente sur l'exposition systémique à l'olodatérol ou inversement.