Données précliniques

La toxicité aiguë après administration d'une dose unique par inhalation, par voie orale et par voie intraveineuse à des souris et des rats était faible.
Dans les études pharmacologiques sur l'innocuité après administration d'une dose unique, les effets observés sont ceux auxquels on peut s'attendre après la prise de bêta2-agonistes, à savoir entre autres une chute de la tension artérielle, une augmentation de la fréquence cardiaque et une augmentation de la force de contraction cardiaque.
Dans les études sur l'inhalation de doses répétées chez la souris, le rat et le chien, les effets étaient principalement liés aux propriétés bêta2-adrénergiques de l'olodatérol; il s'agissait entre autres de l'augmentation du poids corporel, de la masse musculaire et de l'ingestion de nourriture (rongeurs), d'une augmentation de la fréquence cardiaque, de variations de la distribution du glycogène dans le foie et la nécrose des muscles papillaires (chien).
Dans une étude sur les effets d'une inhalation répétée chez les jeunes chiens, des doses allant jusqu'à 1046 microgrammes/kg/jour ont été bien tolérées. Aucun signe d'entrave au développement pulmonaire ou cardiaque n'a été observé.
Chez le rat, après l'inhalation de doses allant jusqu'à 1054 microgrammes/kg/jour (ce qui correspond à environ 1600 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'homme [Maximum Recommended Human Daily Inhalation Dose, MRHDID] de 5 microgrammes sur base du calcul mg/m²), aucun effet tératogène n'a été observé.
Une affinité de liaison de l'olodatérol et/ou de ses métabolites aux composants rétiniens contenant de la mélanine et également à la pigmentation cutanée a été observée chez le rat.
Les études cliniques menées sur l'humain et portant sur l'olodatérol n'ont toutefois montré aucun signe d'augmentation de la phototoxicité dermique ou oculaire.
Mutagénicité
Dans le test in vivo (test du micronoyau sur la moelle osseuse chez le rat) réalisé après inhalation (à des doses allant jusqu'à 2000 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'homme sur base m2) ainsi que dans des tests in vitro (tests de mutagénicité: test d'Ames, analyse des mutations du lymphome de la souris), l'olodatérol s'est révélé dénué de tout pouvoir génotoxique jusqu'à des doses très élevées. Une augmentation de la fréquence des micro-noyaux observée chez le rat après une exposition intraveineuse à au moins 3500 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'homme pourrait être liée à une érythropoïèse (compensatrice) potentialisée par le médicament.
Carcinogénicité
Les études sur la carcinogénicité de l'olodatérol inhalé chez la souris et le rat n'ont pas permis de déceler un quelconque potentiel cancérogène.
Le traitement à vie chez le rat à des expositions environ 2235 fois et environ 715 fois supérieures à celles obtenues à l'administration de la dose thérapeutique recommandée chez l'humain de 5 microgrammes une fois par jour (selon l'exposition systémique) a provoqué des léiomyomes du mésovarium propres à la classe et aux rongeurs. Le traitement à vie chez la souris à des expositions d'environ 477 à 3596 fois supérieures à celles obtenues à l'administration de la dose thérapeutique recommandée chez l'humain de 5 microgrammes une fois par jour (selon l'exposition systémique) a provoqué des tumeurs du muscle lisse (léiomyomes, léiomyosarcomes) de l'utérus et des foyers d'hyperplasie des cordons sexuels et du stroma gonadique, ainsi que des foyers d'hyperplasie lutéinique; dans ce cas également, les modifications observées étaient propres à la classe et aux rongeurs (exposition multiple).
Toxicité sur la reproduction
Chez des lapines blanches de Nouvelle-Zélande gestantes, une dose inhalée de 2489 microgrammes/kg/jour d'olodatérol (ce qui correspond à plus de 3500 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'homme selon l'ASC0-24 h) a entraîné une toxicité fœtale résultant en une stimulation caractéristique des récepteurs bêta-adrénergiques; ces effets toxiques comprenaient des ossifications irrégulières, des os courts ou courbés, une ouverture partielle de l'œil, une fente palatine et des anomalies cardiovasculaires. Aucune conséquence significative n'a été observée en outre suite à l'inhalation de 974 microgrammes/kg (ce qui correspond à environ 1580 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'adulte sur base du calcul m2).
Aucun trouble de la fertilité mâle ou femelle ou du développement embryonnaire précoce n'a été observé chez le rat à des doses pouvant atteindre 3068 microgrammes/kg (ce qui correspond à environ 3000 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'adulte sur base du calcul m2).
Aucun effet n'a été observé sur l'accouplement, la fertilité ou le nombre d'implants vivants jusqu'au jour de gestation 14/15/16 chez la génération F1 chez le rat à des doses inhalées pouvant atteindre 3665 microgrammes/kg/jour (ce qui correspond à environ 2970 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'adulte sur base du calcul m2).