Données précliniques

Paracétamol:
Les doses aiguës très élevées de paracétamol sont hépatotoxiques. Un potentiel génotoxique a été constaté dans différentes études. Ce potentiel doit toutefois être relativisé car il est dose-dépendant.
Etant donné les mécanismes susceptibles de déclencher ces effets, on peut partir du principe qu'aucun effet génotoxique n'apparaît si la dose est inférieure à certaines valeurs limites. Toutefois, si les réserves de glutathion sont réduites, les valeurs-seuil peuvent être plus basses. Les valeurs-seuil à partir desquelles un effet génotoxique a été mis en évidence chez l'animal se situent clairement au niveau des doses toxiques entraînant des lésions hépatiques ou médullaires. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas cancérigènes. On peut donc pratiquement exclure tout effet génotoxique ou cancérigène si les doses thérapeutiques sont respectées.
Des études toxicologiques n'ont montré aucun effet sur la reproduction et aucun effet tératogène sur les animaux traités par le paracétamol.
L'administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a abouti à une atrophie testiculaire chez les souris et les rats. L'administration répétée à des rats mâles de doses très élevées de paracétamol (≥500 mg/kg) a entraîné une fertilité réduite (perte de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).
Caféine:
Les preuves en faveur d'effets cancérogènes de la caféine chez l'homme ou chez l'animal sont insuffisantes et la substance n'a pas été classée comme cancérigène pour l'homme. La caféine n'était cancérigène ni après administration à long terme par l'eau potable à des doses de 102 mg/kg/jour à des rats mâles ou de 170 mg/kg/jour à des rats femelles ni après administration à des doses de 55 mg/kg/jour par l'alimentation à des souris.
Les résultats de certaines études in vitro indiquent qu'à des concentrations élevées la caféine a des effets mutagènes. La substance a également potentialisé l'effet génotoxique de mutagènes connus et a renforcé la formation de micronoyaux chez des souris présentant une carence en folates.
La caféine seule n'a toutefois pas induit d'aberrations chromosomiques dans des cellules de mammifères et elle n'était pas mutagène à ces concentrations non-cytotoxiques au test HGPRT in vitro et non clastogène au test des micronoyaux in vivo.
La plupart des preuves indiquent que la caféine n'est pas tératogène pour l'être humain et qu'elle n'a pas d'effets sur la reproduction ou le développement chez l'être humain dans la fourchette d'exposition habituelle. L'expérimentation animale a montré qu'après administration de doses de 25 à 250 mg/kg/jour à des animaux, c'est-à-dire des doses qui dépassent largement celles prises par l'être humain, la caféine a des effets sur le développement et des effets tératogènes, dont les plus fréquents sont des anomalies des phalanges (y compris l'ectrodactylie), la résorption et la fente palatine.