Composition

Principes actifs
Rucaparib sous forme de camsylate de rucaparib
Contenu du comprimé
Cellulose microcristalline
Glycolate sodique d’amidon (de type A)
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Chaque comprimé pelliculé de 200 mg de Rubraca contient jusqu’à 1,2 mg de sodium.
Chaque comprimé pelliculé de 250 mg de Rubraca contient jusqu’à 1,5 mg de sodium.
Chaque comprimé pelliculé de 300 mg de Rubraca contient jusqu’à 1,8 mg de sodium.
Rubraca 200 mg, comprimés pelliculés
Revêtement du comprimé
Alcool polyvinylique (E1203)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 4000 (E1521)
Talc (E553b)
Laque d’aluminium bleu brillant FCF (E133)
Laque d’aluminium carmin d’indigo (E132)
Rubraca 250 mg, comprimés pelliculés
Revêtement du comprimé
Alcool polyvinylique (E1203)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 4000 (E1521)
Talc (E553b)
Rubraca 300 mg, comprimés pelliculés
Revêtement du comprimé
Alcool polyvinylique (E1203)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 4000 (E1521)
Talc (E553b)
Oxyde de fer jaune (E172)

Indications/Possibilités d’emploi

Rubraca est indiqué pour le traitement d’entretien (monothérapie) de patientes adultes porteuses d’une mutation pathogène BRCA (germinale ou somatique) et atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif, de haut grade, récidivant, sensible au platine, qui sont en rémission (complète ou partielle) suite à une chimiothérapie à base de platine.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par rucaparib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux.
Posologie usuelle
Avant d’utiliser Rubraca, la présence d’une mutation BRCA doit être établie (pour plus d’informations, voir le chapitre Efficacité clinique).
La dose recommandée de Rubraca est de 600 mg (deux comprimés de 300 mg) deux fois par jour, ce qui correspond à une dose quotidienne totale de 1200 mg, jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Si une dose de Rubraca est oubliée, la patiente doit prendre la dose normale suivante de Rubraca au moment prévu. Les doses vomies ne doivent pas être remplacées.
Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions
Pour gérer les effets indésirables, il faut envisager d’interrompre le traitement ou de réduire la dose.
Des élévations des transaminases hépatiques (aspartate aminotransférase [ASAT] et/ou alanine aminotransférase [ALAT]) surviennent en début de traitement et sont généralement transitoires. Des élévations du taux d’ASAT/ALAT de grade 1-3 peuvent être gérées sans modification de la dose de rucaparib, ou avec modification du traitement (interruption et/ou diminution de la dose). Les réactions de grade 4 nécessitent une modification du traitement (voir le Tableau 2).
Les autres effets indésirables non hématologiques modérés à graves, tels que nausées et vomissements, peuvent être pris en charge par une interruption et/ou des réductions de la dose si la prise en charge symptomatique appropriée est insuffisante.
Les réductions de dose recommandées sont indiquées dans le Tableau 1.
Tableau 1 Ajustements de dose recommandés

Tableau 2 Prise en charge des élévations de l’ASAT/ALAT liées au traitement

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patientes présentant un trouble léger ou modéré de la fonction hépatique . Les données étant limitées chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée, celles-ci doivent faire l’objet d’une surveillance attentive de leur fonction hépatique et des effets indésirables. Il n’existe pas de données cliniques chez les patientes présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (valeur de bilirubine totale supérieure à 3 fois la LSN) (voir la rubrique « Pharmacocinétique »). Par conséquent, le rucaparib n’est pas recommandé pour une utilisation chez des patientes présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose initiale n’est recommandé pour les patientes présentant un trouble léger à modéré de la fonction rénale (valeur initiale de la clairance de la créatinine [Clcr] comprise entre 30 et 89 ml/min, estimée par la méthode de Cockcroft-Gault). Il n’existe pas de dose initiale recommandée pour les patientes ayant une Clcr inférieure à 30 ml/min ou les patientes dialysées en raison d’un manque de données (voir la rubrique « Pharmacocinétique »).
Patientes âgées
Dans les études cliniques, 40 % (297/749) des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire traitées par Rubraca étaient âgées de 65 ans ou plus et 9 % (65/749) étaient âgées de 75 ans ou plus. Des effets indésirables de grade 3-4 sont survenus chez 65 % des patientes de 65 ans ou plus et chez 63 % des patientes de 75 ans ou plus. Pour les patientes âgées de 65 ans ou plus, les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient l’anémie, la fatigue/l’asthénie et l’élévation des taux d’ALAT/ASAT. Aucune différence majeure en termes de tolérance n’a été constatée entre ces patientes et les patientes plus jeunes pour le traitement d’entretien du cancer de l’ovaire récidivant ou pour le traitement du cancer de l’ovaire avec une mutation du gène BRCA après deux chimiothérapies ou plus.
Enfants et adolescents
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Rubraca chez les patientes pédiatriques n’ont pas été établies.
Mode d’administration
Rubraca est administré par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture. Les doses doivent être prises à environ 12 heures d’intervalle (voir la rubrique « Pharmacocinétique »).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition ».

Mises en garde et précautions

L’efficacité de Rubraca en tant que traitement d’un CEO, d’un CTF ou d’un CPP récidivant ou progressif n’a pas été étudiée chez des patientes ayant reçu un traitement antérieur par inhibiteur des PARP. Par conséquent, une utilisation dans cette population de patientes n’est pas recommandée.
Toxicité hématologique
Pendant le traitement par rucaparib, des événements de myélosuppression (anémie, neutropénie, thrombocytopénie) peuvent être observés et ils surviennent généralement pour la première fois après 8 à 10 semaines de traitement par rucaparib. Ces effets indésirables sont gérables avec un traitement d’appoint et/ou des ajustements de dose pour les cas plus sévères. Une analyse de la formule sanguine complète, avant le début du traitement par Rubraca, et chaque mois par la suite, est conseillée. Les patientes ne doivent pas débuter le traitement par Rubraca tant que les toxicités hématologiques induites par une chimiothérapie antérieure ne sont pas résolues (≤ CTCAE de grade 1).
Des soins de support, conformément aux recommandations en vigueur, doivent être mis en œuvre pour la prise en charge des cytopénies pour le traitement de l’anémie et de la neutropénie. Rubraca doit être interrompu ou sa dose réduite conformément au Tableau 1 (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi ») et la numération sanguine surveillée, toutes les semaines jusqu’au rétablissement. Si ces anomalies ne se sont pas rétablies à une toxicité CTCAE de grade 1 ou mieux après 4 semaines, la patiente doit être orientée vers un hématologue pour de plus amples investigations.
Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde
Des cas de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM), y compris des cas d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patientes ayant reçu du rucaparib. La durée du traitement par rucaparib chez des patientes qui ont développé un(e) SMD/LAM variait de moins d’1 mois à environ 6 années.
En cas de suspicion de SDM/LAM, la patiente doit être orientée vers un hématologue pour de plus amples investigations, comprenant une analyse de la moelle osseuse et un prélèvement sanguin pour analyse cytogénétique. En cas de confirmation de SMD/LAM après investigation d’une toxicité hématologique prolongée, le traitement par Rubraca doit être arrêté.
Photosensibilité
Une photosensibilité a été observée chez des patientes traitées par rucaparib. Les patientes doivent éviter de s’exposer à la lumière directe du soleil car elles pourraient contracter des brûlures plus facilement pendant le traitement par rucaparib. Lorsqu’elles sont à l’extérieur, les patientes doivent porter un chapeau et des vêtements protecteurs, et utiliser un écran solaire et un baume pour les lèvres offrant un indice de protection solaire (IPS) de 50 ou plus.
Toxicité embryo-fœtale
Rubraca peut causer des lésions fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte, sur la base de son mécanisme d’action et des résultats provenant d’études effectuées chez l’animal.
Dans une étude de reproduction chez l’animal, l’administration de rucaparib à des rates gravides au cours de la période d’organogenèse a entraîné une mortalité embryo-fœtale à des expositions qui étaient de l’ordre de 0,04 fois l’ASC0-24h chez des patientes recevant la dose recommandée pour l’être humain, de 600 mg deux fois par jour. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de Rubraca (voir les rubriques « Grossesse, Allaitement » et « Propriétés/Effets »).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les données cliniques concernant le rucaparib chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique sont limitées. Dans une étude clinique, le rucaparib a été étudié après une administration unique chez 8 patients présentant une tumeur solide et un trouble modéré de la fonction hépatique. Les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique doivent donc être étroitement surveillés pendant le traitement par rucaparib en ce qui concerne la fonction hépatique et les effets secondaires. Il n'existe pas de données cliniques chez les patientes dont la fonction hépatique est gravement altérée, de sorte que l'utilisation du rucaparib n'est pas recommandée chez les patientes présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (voir la rubrique "Posologie/Mode d'emploi").
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Effets de Rubraca sur d’autres médicaments
Dans des études d’interactions médicamenteuses avec des patientes cancéreuses, les effets à l’état d’équilibre de 600 mg de rucaparib deux fois par jour sur le CYP1A2, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP3A, BCRP et la P-gp ont été évalués avec des doses orales uniques de tests sensibles (caféine, S-warfarine, oméprazole, midazolam, rosuvastatine et digoxine, respectivement). L’effet du rucaparib sur les paramètres pharmacocinétiques du contraceptif oral combiné (éthinylestradiol et lévonorgestrel) a également été évalué. Les données suggèrent que le rucaparib est un inhibiteur modéré du CYP1A2, et un inhibiteur léger du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A. Le rucaparib inhibe également de manière marginale la P-gp et inhibe légèrement la BCRP dans l’intestin.
Substrats du CYP1A2
Le rucaparib n’a démontré aucun effet sur la Cmax de la caféine tout en augmentant modérément l’ASCinf de la caféine, de l’ordre de 2,55 fois (IC à 90 % : 2,12 à 3,08). Lors de l’administration concomitante de médicaments métabolisés par le CYP1A2, notamment de médicaments possédant un indice thérapeutique étroit (par exemple tizanidine, théophylline), des ajustements de la dose peuvent être envisagés sur la base d’une surveillance clinique appropriée.
Substrats du CYP2C9
Le rucaparib a augmenté la Cmax de la S-warfarine de l’ordre de 1,05 fois (IC à 90 % : 0,99 à 1,12) et son ASC0-96h de l’ordre de 1,49 fois (IC à 90 % : 1,40 à 1,58), respectivement. Lors de l’administration concomitante de médicaments qui sont des substrats du CYP2C9 avec un indice thérapeutique étroit (par exemple warfarine, phénytoïne), des ajustements de dose peuvent être envisagés, si c’est indiqué sur le plan clinique. Il convient de procéder avec prudence et d’envisager un suivi supplémentaire du rapport international normalisé (RIN) en cas d’administration concomitante de warfarine, et une surveillance du niveau de phénytoïne si elle est utilisée de façon concomitante avec le rucaparib.
Substrats du CYP2C19
Le rucaparib a augmenté la Cmax de l’oméprazole, de l’ordre de 1,09 fois (IC à 90 % : 0,93 à 1,27) et son ASCinf de l’ordre de 1,55 fois (IC à 90 % : 1,32 à 1,83). Le risque d’effet important sur le plan clinique que représente une administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est probablement faible (voir la rubrique « Pharmacocinétique »). Aucun ajustement de la dose n’est considéré comme nécessaire pour des médicaments co-administrés qui sont des substrats du CYP2C19.
Substrats du CYP3A
Le rucaparib a augmenté la Cmax du midazolam, de l’ordre de 1,13 fois (IC à 90 % : 0,95 à 1,36) et son ASCinf de l’ordre de 1,38 fois (IC à 90 % : 1,13 à 1,69). La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de médicaments qui sont des substrats du CYP3A avec un indice thérapeutique étroit (par exemple alfentanil, astémizole, cisapride, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus, terfénadine). Des ajustements de la dose peuvent être envisagés, s’ils sont indiqués sur le plan clinique sur la base des effets indésirables observés. Le cisapride, le pimozide, l’astémizole, la terfénadine et la dihydroergotamine / l’ergotamine ne sont pas autorisés en Suisse.
Contraceptifs oraux
Le rucaparib a augmenté la Cmax de l’éthinylestradiol de l’ordre de 1,09 fois (IC à 90 % : 0,94 à 1,27) et son ASCdern de l’ordre de 1,43 fois (IC à 90 % : 1,15 à 1,77). Le rucaparib a augmenté la Cmax du lévonorgestrel de l’ordre de 1,19 fois (IC à 90 % : 1,00 à 1,42) et son ASCdern de l’ordre de 1,56 fois (IC à 90 % : 1,33 à 1,83). Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé pour les contraceptifs oraux co-administrés.
Substrats de la BCRP
Le rucaparib a augmenté la Cmax de la rosuvastatine de l’ordre de 1,29 fois (IC à 90 % : 1,07 à 1,55) et son ASCinf de l’ordre de 1,35 fois (IC à 90 % : 1,17 à 1,57). Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé pour les médicaments co-administrés qui sont des substrats de la BCRP.
Substrats de la P-gp
Le rucaparib n’a montré aucun effet sur la Cmax de la digoxine tout en augmentant de manière marginale l’ASC0-72 h de l’ordre de 1,20 fois (IC à 90 % : 1,12 à 1,29). Aucun ajustement de la dose n’est recommandé pour des médicaments co-administrés qui sont des substrats de la P-gp.
L’interaction du rucaparib avec d’autres enzymes et des transporteurs a été évaluée in vitro. Le rucaparib est un faible inhibiteur du CYP2C8, du CYP2D6 et de l’UGT1A1. Le rucaparib a régulé à la baisse le CYP2B6 dans des hépatocytes humains à des expositions importantes sur le plan clinique. Le rucaparib est un puissant inhibiteur de MATE-1 et de MATE2-K, un inhibiteur modéré de l’OCT1, et un faible inhibiteur de l’OCT2. Comme l’inhibition de ces transporteurs pourrait réduire l’élimination de la metformine par les reins et diminuer la capture de la metformine par le foie, la prudence est conseillée lorsque la metformine est administrée en concomitance avec le rucaparib. La pertinence clinique de l’inhibition de l’UGT1A1 par le rucaparib n’est pas claire. La prudence est recommandée lorsque le rucaparib est co-administré avec des substrats de l’UGT1A1 (par exemple l’irinotécan) chez des patientes présentant l’UGT1A1*28 (métaboliseuses lentes), en raison d’une possible augmentation de l’exposition au SN-38 (métabolite actif de l’irinotécan) et des toxicités associées.
Effet d’autres médicaments sur Rubraca
Les enzymes responsables du métabolisme du rucaparib n’ont pas été identifiées. Sur la base de données in vitro, le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, le CYP1A2 et le CYP3A4, pouvaient métaboliser le rucaparib.
Même si le métabolisme du rucaparib médié par le CYP3A4 était lent in vitro, une contribution significative du CYP3A4 in vivo ne peut être exclue. Des précautions doivent être prises en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs ou d’inducteurs puissants du CYP3A4.
In vitro, le rucaparib s’est révélé être un substrat de la P-gp et de la BCRP. Un effet des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP sur la pharmacocinétique du rucaparib ne peut être exclu. La prudence est recommandée lorsque le rucaparib est administré en concomitance avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de la P-gp.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Les données disponibles sur l’utilisation chez les patientes enceintes sont insuffisantes.
Rubraca peut causer des lésions fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte, sur la base de son mécanisme d’action et des résultats provenant d’études effectuées chez l’animal. Dans une étude de reproduction chez l’animal, l’administration de rucaparib à des rates gravides au cours de la période d’organogenèse a entraîné une mortalité embryo-fœtale à des expositions maternelles qui étaient de l’ordre de 0,04 fois l’ASC0-24 h chez des patientes recevant la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour (voir également la rubrique « Données précliniques »).
Ce médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas d’absolue nécessité.
Allaitement
Il n’existe aucune information concernant la présence du rucaparib dans le lait maternel, ou ses effets sur la production de lait ou sur le nourrisson allaité. En raison du risque d’apparition de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités que présente Rubraca, les femmes allaitantes doivent être informées qu’elles ne doivent pas allaiter leur enfant pendant le traitement par Rubraca et au cours des 2 semaines qui suivent la dernière dose.
Femmes en âge de procréer
Un test de grossesse avant l’instauration du traitement par Rubraca est recommandé chez les femmes aptes à procréer. Rubraca peut causer des lésions fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les patientes doivent être informées qu’elles doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose de rucaparib.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Rubraca a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
La prudence en conduisant des véhicules ou en utilisant des machines est conseillée pour les patientes qui présentent de la fatigue, des nausées ou des vertiges durant le traitement par Rubraca (voir la rubrique « Effets indésirables »).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global du rucaparib s’appuie sur des données recueillies auprès de 937 patientes incluses dans des essais cliniques portant sur le cancer de l’ovaire et traitées par du rucaparib en monothérapie.
Les effets indésirables survenus chez ≥ 20 % des patientes sous rucaparib étaient les suivants : nausées, fatigue/asthénie, vomissements, anémie, douleurs abdominales, dysgueusie, élévation des ALAT, élévation des ASAT, diminution de l’appétit, diarrhée, thrombocytopénie et élévation du taux de créatinine. La majorité des effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
Les effets indésirables de grade ≥ 3 survenant chez > 5 % des patientes étaient de l’anémie (23 %), une élévation des ALAT (10 %), de la fatigue/asthénie (10 %), une neutropénie (8 %), une thrombocytopénie (6 %), et des nausées (5 %). Le seul effet indésirable grave survenant chez > 2 % des patientes était l’anémie (5 %).
Les effets indésirables conduisant le plus fréquemment à une réduction ou une interruption de la dose étaient l’anémie (20 %), la fatigue/asthénie (18 %), les nausées (16 %), la thrombocytopénie (15 %) et les élévations des ASAT/ALAT (10 %). Des effets indésirables entraînant l’arrêt définitif du traitement sont survenus chez 10 % des patientes, la thrombocytopénie, les nausées, l’anémie et la fatigue/l’asthénie étant les effets indésirables les plus fréquents à entraîner l’arrêt définitif du traitement.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes (SOC), selon leur terme préférentiel (PT) MedDRA, et par leurs fréquences de survenue. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; occasionnel (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnu (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables ont été classifiés à l’aide des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquent : syndrome myélodysplasique / leucémie aiguë myéloïdea (tous grades ; grade ≥ 3)
a Le taux de SMD/LAM est basé sur la population totale de 1321 patientes qui ont reçu une dose orale de rucaparib.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : anémieb (tous grades : 42,2 % ; grade ≥ 3 : 23,2 %), thrombocytopénieb (tous grades : 26,1 %), neutropénieb (tous grades : 16,2 %)
Fréquent : leucopénieb (tous grades ; grade ≥ 3), lymphopénieb (tous grades), thrombocytopénieb (grade ≥ 3), neutropénieb (grade ≥ 3), neutropénie fébrile (tous grades ; grade ≥ 3)
Occasionnel : lymphopénieb (grade ≥ 3)
b Inclut les résultats d’analyses
Affections du système immunitaire
Fréquent : Hypersensibilitéc (tous grades)
Occasionnel : Hypersensibilitéc (grade ≥3)
c Les effets indésirables les plus fréquemment observés comprennent : l'hypersensibilité, l'hypersensibilité médicamenteuse et le gonflement/ œdème du visage et des yeux.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : diminution de l’appétit (tous grades : 32,8 %), élévation de la créatinine dans le sangb (tous grades : 19,9 %)
Fréquent : diminution de l’appétit (grade ≥ 3), déshydratation (tous grades ; grade ≥ 3), hypercholestérolémieb (tous grades)
Occasionnel : élévation de la créatinine dans le sangb (grade ≥ 3), hypercholestérolémieb (grade ≥ 3)
b Inclut les résultats d’analyses
Affections du système nerveux
Très fréquent : dysgueusie (tous grades : 37,6 %), vertiges (tous grades : 15,8 %)
Occasionnel : dysgueusie (grade ≥ 3), vertiges (grade ≥ 3)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : dyspnée (tous grades)
Occasionnel : dyspnée (grade ≥ 3)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées (tous grades : 76,9 %), vomissements (tous grades : 42,4 %), diarrhées (tous grades : 32,6 %), dyspepsie (tous grades : 11,1 %), douleurs abdominales (tous grades : 41,4 %)
Fréquent : nausées (grade ≥ 3), vomissements (grade ≥ 3), diarrhées (grade ≥ 3), douleurs abdominales (grade ≥ 3)
Occasionnel : dyspepsie (grade ≥ 3)
Affections hépatobiliaires
Très fréquent : élévation de l’alanine aminotransféraseb (tous grades : 34,8 %), élévation de l’aspartate aminotransféraseb (tous grades : 31,4 %)
Fréquent : élévation des transaminasesb (tous grades), élévation de l’alanine aminotransféraseb (grade ≥ 3), élévation de l’aspartate aminotransféraseb (grade ≥ 3)
Occasionnel : élévation des transaminasesb (grade ≥ 3)
b Inclut les résultats d’analyses
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : réaction de photosensibilité (tous grades : 13,3 %), éruption cutanée (tous grades : 10,1 %)
Fréquent : éruption maculopapuleuse (tous grades), syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (tous grades), érythème (tous grades)
Occasionnel : réaction de photosensibilité (grade ≥ 3), éruption cutanée (grade ≥ 3), éruption maculopapuleuse (grade ≥ 3), syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (grade ≥ 3)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : fatigued (tous grades : 75,2 %), pyrexie (tous grades : 12,7 %)
Fréquent : fatigued (grade ≥ 3)
Occasionnel : pyrexie (grade ≥ 3)
d Inclut la fatigue, l’asthénie et la léthargie
Description d’effets indésirables particuliers
Toxicité hématologique
Des effets indésirables hématologiques de tout grade CTCAE, anémie, thrombocytopénie et neutropénie, ont été rapportés chez 42 %, 26 % et 16 % des patientes, respectivement. La thrombocytopénie et l’anémie ont entraîné l’arrêt du traitement chez 1,8 % et 2,1 % des patientes. Des effets indésirables de grade CTCAE 3 ou supérieur sont survenus chez 23 % (anémie), 8 % (neutropénie) et 6 % (thrombocytopénie) des patientes. Les effets indésirables de myélosuppression de grade 3 ou supérieur survenaient généralement plus tard au cours du traitement (après 2 mois ou plus). Pour la réduction des risques et la prise en charge, voir la rubrique « Mises en garde et précautions ».
Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde
Le SMD et la LAM sont des effets indésirables graves qui surviennent peu fréquemment (0,5 %) pour les patientes en cours de traitement et jusqu’à 28 jours après l’arrêt du traitement, et fréquemment (1,3 %) pour toutes les patientes, y compris pendant le suivi de sécurité d’emploi à long terme (ce taux est calculé sur la base de la population globale de sécurité composée de 1321 patientes exposées à au moins une dose orale de rucaparib incluses dans toutes les études cliniques). Dans l’étude pivot de Phase III (ARIEL3), l’incidence des SMD/LAM pendant le traitement chez les patientes qui recevaient du rucaparib était de 0,8 %. Bien qu’aucun cas n’ait été rapporté pendant le traitement chez les patientes qui recevaient le placebo, un cas a été rapporté chez une patiente traitée par placebo pendant le suivi de sécurité à long terme. Toutes les patientes avaient des facteurs favorisants potentiels pour le développement de SMD/LAM ; dans tous les cas, les patientes avaient précédemment reçu des schémas de chimiothérapie contenant du platine et/ou d’autres agents endommageant l’ADN. Pour la réduction des risques et la prise en charge, voir la rubrique « Mises en garde et précautions ».
Toxicités gastro-intestinales
Des vomissements et des nausées ont été rapportés chez respectivement 42 % et 77 % des patientes et étaient généralement de faible grade (grade CTCAE de 1 à 3). Des douleurs abdominales (incluant douleurs abdominales, douleurs abdominales basses, douleurs abdominales hautes) ont été rapportées chez 40,1 % des patientes traitées par rucaparib, mais elles étaient également très fréquentes (33 %) chez les patientes sous placebo, très probablement liées à la pathologie sous-jacente.
Photosensibilité
Une photosensibilité a été rapportée chez 13 % des patientes comme réaction cutanée de faible grade (grade CTCAE 1 ou 2), et par 2 (0,2 %) patientes en tant qu’effet de grade CTCAE ≥ 3.
Élévation des aminotransférases sériques (ASAT/ALAT)
Des effets liés à des élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observés chez 38 % (tous grades) et 11 % (≥ grade CTCAE 3) des patientes. Ces effets sont survenus au cours des premières semaines de traitement par rucaparib, étaient réversibles et rarement associés à des élévations du taux de bilirubine. L’élévation de l’ALAT a été constatée chez 34,8 % (tous grades) et 9,9 % (≥ grade CTCAE 3) des patientes, l’élévation de l’ASAT, chez 31,4 % (tous grades) et 2,8 % (≥ grade CTCAE 3) des patientes et l’élévation des ALAT et ASAT, chez 28,6 % (tous grades) et 2,1 % (≥ grade CTCAE 3) des patientes. Aucun effet ne répondait aux critères de Hy’s Law relatifs aux atteintes hépatiques d’origines médicamenteuses. Les élévations des ASAT/ALAT peuvent nécessiter l’interruption du traitement et/ou la réduction de la dose comme décrit dans le Tableau 2 (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). La plupart des patientes ont pu poursuivre le traitement par rucaparib avec ou sans modification du traitement, sans récurrence des anomalies du bilan hépatique de grade ≥ 3.
Élévation de la créatinine sérique
Des élévations de la créatinine sérique, principalement légères à modérées (CTCAE de grade 1 ou 2), ont été observées chez 20 % des patientes au cours des premières semaines de traitement par rucaparib. Quatre (0,4 %) patientes ont rapporté un effet indésirable de grade CTCAE 3. Les élévations de la créatinine lors du traitement par rucaparib peuvent être dues à l’inhibition des transporteurs rénaux MATE1 et MATE2-K (voir la rubrique « Interactions »). Ces élévations de la créatinine sérique étaient asymptomatiques sur le plan clinique.
Patientes âgées
Chez les patientes âgées de 75 ans ou plus, les fréquences de certains effets indésirables augmentaient : les élévations de la créatinine sanguine (32 %), les vertiges (20 %), les prurits (15 %) et les troubles de la mémoire (4 %) étaient plus fréquents que chez les patientes âgées de moins de 75 ans (18 %, 15 %, 9 % et 1 % respectivement).
Troubles de la fonction rénale
Chez les patientes atteintes d’une insuffisance rénale modérée (Clcr de 30 à 59 ml/min), les fréquences de certains effets indésirables étaient augmentées : les anémies de grade 3 ou 4 (31 %), les thrombocytopénies de grade 3 ou 4 (12 %), et la fatigue/l’asthénie de grade 3 (15 %) étaient plus fréquentes que chez les patientes atteintes d’un trouble léger de la fonction rénale (Clcr > 59-80 ml/min) ou chez les patientes avec une fonction rénale normale (Clcr > 80 ml/min) (21 %, 5 % et 8 %).
Troubles de la fonction hépatique
Les données cliniques permettant d'évaluer l'impact d'une insuffisance hépatique modérée sur la survenue d'effets indésirables sont limitées. En l'absence de données cliniques, l'utilisation du rucaparib n'est pas recommandée chez les patientes présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (voir rubriques « Posologie/Mode d'emploi » et « Mises en garde et précautions »).
Population pédiatrique
Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de rucaparib chez des patientes pédiatriques.
Déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage de Rubraca et les symptômes de surdosage ne sont pas établis. En cas de suspicion de surdosage, les médecins doivent prendre des mesures de soutien générales et traiter les symptômes.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XK03
Mécanisme d’action
Le rucaparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), dont PARP-1, PARP-2 et PARP-3, qui jouent un rôle dans la réparation de l’ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le rucaparib peut comprendre l’inhibition de l’activité enzymatique de la PARP et la formation accrue de complexes PARP-ADN, entraînant des lésions de l’ADN, l’apoptose et la mort des cellules cancéreuses. Une augmentation de la cytotoxicité induite par le rucaparib et de l’activité antitumorale ont été observées dans les lignées cellulaires tumorales présentant des déficits de BRCA1/2 et d’autres gènes de réparation de l’ADN. Le rucaparib s’est avéré réduire la croissance tumorale dans des modèles murins de xénogreffes du cancer humain qui présentaient ou non des déficits de BRCA.
La réponse pharmacodynamique du rucaparib n’a pas été caractérisée.
Électrophysiologie cardiaque
L’effet de doses multiples de rucaparib sur l’intervalle QTc a été évalué lors d’une étude à bras unique, en ouvert, menée chez 56 patientes présentant des tumeurs solides, qui ont reçu des doses continues de rucaparib allant de 40 mg une fois par jour (0,03 fois la dose recommandée approuvée) à 840 mg deux fois par jour (1,4 fois la dose recommandée approuvée). L’allongement moyen de l’intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales (intervalle de confiance [IC] à 90 %) dans le 95e percentile de la Cmax (3019 ng/ml) à l’état d’équilibre, estimé par une analyse pharmacocinétique de population, de 600 mg de rucaparib administré deux fois par jour, était de 14,9 msec (11,1-18,7 msec). Par conséquent, le risque d’un allongement de l’intervalle QTcF significatif sur le plan clinique par rapport aux valeurs initiales (c.-àd. > 20 ms) est faible.
Efficacité clinique
Traitement d’entretien du cancer de l’ovaire récidivant sensible au platine en présence d'une mutation pathogène BRCA
L’efficacité du rucaparib a été évaluée dans l’étude ARIEL3 (NCT01968213), une étude clinique multicentrique, en double aveugle, dans laquelle 564 patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif récidivant et qui étaient en réponse à une chimiothérapie à base de platine, ont été randomisées (2:1) en vue de recevoir des comprimés de Rubraca 600 mg deux fois par jour par voie orale (n=375) ou un placebo (n=189). Le traitement a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité intolérable. Toutes les patientes avaient obtenu une réponse (complète ou partielle) à leur chimiothérapie à base de platine la plus récente. La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse (complète ou partielle) au dernier traitement à base de platine, du délai jusqu’à la progression après l’avant-dernier traitement à base de platine (6 à ≤ 12 mois et > 12 mois), et du statut des biomarqueurs tumoraux. Le principal critère d’efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée par l’investigateur selon les Critères d’évaluation de la réponse tumorale des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), version 1.1 (v1.1).
L’évaluation en aveugle de la SSP par un examen radiologique indépendant (Blinded Independent Radiology Review ; IRR) a constitué la principale mesure secondaire d’efficacité. Les critères secondaires d’efficacité comprenaient la survie globale (Overall Survival ; OS).
Sur les 564 patientes, 196 (35 %) étaient porteuses d’une mutation tBRCA. L’âge médian était de 58 ans (intervalle : 42 à 81 ans) pour les patientes porteuses d’une mutation tBRCA recevant le rucaparib et de 59 ans (intervalle : 36 à 84 ans) pour les patientes sous placebo ; la plupart des patientes étaient caucasiennes (84 %) ; et 100 % avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Toutes les patientes avaient reçu au moins deux chimiothérapies antérieures à base de platine (intervalle : 2 à 5). Au total, 33 % des patientes étaient en réponse complète (RC) à leur traitement le plus récent. L’intervalle sans progression jusqu’à l’avant-dernier traitement à base de platine était de 6 à 12 mois chez 41 % des patientes et > 12 mois chez 59 % des patientes. Un traitement antérieur par bévacizumab a été rapporté pour 22 % des patientes traitées par rucaparib et pour 17 % des patientes sous placebo. Une maladie mesurable était présente initialement chez 32 % des patientes.
Des échantillons de tissu tumoral ont été analysés par un laboratoire centralisé pour toutes les patientes (N = 564) en vue de déterminer la positivité du statut de défaut de recombinaison homologue (HRD) (défini par la présence d’une mutation tumorale délétère de BRCA [tBRCA] ou par une perte génomique importante de l’hétérozygosité). Des échantillons de sang ont été évalués pour 94 % (186/196) des patientes tBRCA au moyen d’un test sanguin de dépistage des mutations BRCA germinales (gBRCA) effectué par un laboratoire centralisé. Sur la base de ces résultats, 70 % (130/186) des patientes tBRCA étaient porteuses d’une mutation gBRCA et 30 % (56/186) étaient porteuses d’une mutation BRCA somatique. Les résultats de l’efficacité se basent sur le sous-groupe tBRCA (germinal ou somatique).
L’étude ARIEL3 a démontré une amélioration statistiquement significative de l’invSSP (survie sans progression évaluée par l’investigateur) pour toutes les patientes porteuses d’une mutation tBRCA randomisées dans le groupe traité par rucaparib comparé au placebo, ainsi que dans les groupes HRD et tBRCA. Les résultats de l’examen radiologique indépendant étaient cohérents. 130 (35 %) des patientes traitées par rucaparib et 66 (35 %) des patientes traitées par placebo étaient dans le sous-groupe tBRCA. La SSP médiane (évaluée par l’investigateur) dans le sous-groupe tBRCA était de 16,6 mois (IC à 95 % 13,4–22,9) dans le groupe sous rucaparib comparé à 5,4 mois (IC à 95 % 3,4–6,7) dans le groupe sous placebo (HR 0,23 [IC à 95 % 0,16–0,34] ; p < 0,0001).
L’analyse exploratoire de la survie globale (OS Analysis) a montré un HR de 0,83 (IC à 95 % : 0,58 ; 1,19) dans le sous-groupe tBRCA avec une survie globale médiane de 45,9 mois (IC à 95 % : 37,7 ; 59,6) pour les patientes traitées par Rubraca et de 47,8 mois (IC à 95 % : 43,2 ; 55,8) pour les patientes traitées par placebo.

Pharmacocinétique

Absorption
Le Tmax médian était de 1,9 heure à la dose recommandée approuvée. La biodisponibilité absolue moyenne du comprimé à libération immédiate de rucaparib était de 36 %, avec un intervalle de 30 % à 45 %.
Après un repas riche en matières grasses, la Cmax a augmenté de 20 %, l’ASC0-24h s’est accrue de 38 % et le Tmax a été retardé de 2,5 heures, comparativement à une administration chez des patientes à jeun (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Distribution
Le rucaparib avait un volume de distribution à l’état d’équilibre de 113 l à 262 l après une dose intraveineuse unique de 12 mg à 40 mg de rucaparib.
In vitro, la liaison du rucaparib aux protéines était de 70 % dans le plasma humain aux concentrations thérapeutiques. Le rucaparib est préférentiellement distribué aux globules rouges avec un rapport de concentration sang/plasma de 1,83.
Métabolisme
In vitro, le rucaparib a un faible taux de renouvellement métabolique et est essentiellement métabolisé par le CYP2D6 et dans une moindre mesure, par le CYP1A2 et le CYP3A4.
Après administration d’une dose orale unique de [14C]-rucaparib à des patientes atteintes de tumeurs solides, le rucaparib inchangé représentait 64,0 % de la radioactivité dans le plasma. L’oxydation, la N-déméthylation, la N-méthylation, la glucuronidation et la N-formylation étaient les voies métaboliques principales pour le rucaparib. Le métabolite le plus abondant était le M324, un produit de désamination oxydative du rucaparib, représentant 18,6 % de la radioactivité dans le plasma.
In vitro, le M324 était au moins 30 fois moins efficace que le rucaparib contre PARP-1, PARP-2 et PARP-3. Les autres métabolites mineurs représentaient 13,8 % de la radioactivité dans le plasma. Le rucaparib représentait 44,9 % et 94,9 % de la radioactivité retrouvée dans les urines et les fèces, respectivement, tandis que le M324 représentait 50,0 % et 5,1 % de la radioactivité retrouvée dans les urines et les fèces, respectivement.
Élimination
La clairance allait de 13,9 à 18,4 l/heure, après une dose intraveineuse unique de rucaparib de 12 mg à 40 mg. Après administration d’une dose orale unique de [14C]-rucaparib 600 mg aux patientes, le taux moyen global de radioactivité récupéré était de 89,3 %, avec un taux moyen de récupération de 71,9 % dans les fèces et de 17,4 % dans les urines dans les 288 heures après l’administration. Nonante pour cent de la radioactivité constatée dans les fèces a été récupérée dans les 168 heures après l’administration. La demi-vie (t1/2) moyenne du rucaparib était de 25,9 heures.
Linéarité/non-linéarité
Le profil pharmacocinétique du rucaparib a été caractérisé chez des patientes atteintes d’un cancer. Le rucaparib a présenté une pharmacocinétique linéaire sur un intervalle posologique allant de 240 à 840 mg deux fois par jour, avec un effet indépendant du temps et proportionnel à la dose. L’état d’équilibre du rucaparib a été atteint après une semaine d’administration avec une Cmax moyenne de 1940 ng/ml (coefficient de variation [CV]) de 54 % et ASC0-12h de 16 900 h⋅ng/ml (54 % CV) à la dose recommandée approuvée. L’accumulation était de l’ordre de 3,5 à 6,2 fois.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique du rucaparib a été évaluée chez des patientes âgées de 21 à 86 ans (58 % âgées de < 65 ans, 31 % âgées de 65-74 ans, et 11 % âgées de > 75 ans) dans l’intervalle pondéral de 41 kg à 171 kg (73 % ayant un poids corporel > 60 kg), la majorité étant caucasiennes (82 %). Sur la base d’analyses pharmacocinétiques de population, l’âge, la race, et le poids corporel n’avaient pas d’effet significatif sur l’exposition au rucaparib.
Troubles de la fonction hépatique
Sur la base d’analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence pharmacocinétique apparente n’a été constatée chez 34 patientes présentant une légère insuffisance hépatique (bilirubine totale inférieure ou égale à la LSN et taux d’ASAT supérieur à la LSN, ou bilirubine totale entre 1,0 et 1,5 fois la LSN et tout taux d’ASAT) qui avaient reçu Rubraca 600 mg deux fois par jour, comparé à des patientes dont la fonction hépatique était normale (N = 337). Lors d’une étude évaluant la pharmacocinétique du rucaparib chez des patientes présentant un trouble de la fonction hépatique, les patientes atteintes d’insuffisance hépatique modérée (N=8, critères du National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group ; taux de bilirubine totale > 1,5 - ≤ 3 fois la LSN) avaient une ASC du rucaparib 45 % plus élevée après administration d’une dose unique de 600 mg comparé aux patientes dont la fonction hépatique était normale (N=8). La Cmax et le Tmax étaient comparables entre les groupes. Les caractéristiques pharmacocinétiques du rucaparib chez des patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale supérieure à 3 fois la LSN) ne sont pas connues.
Troubles de la fonction rénale
Chez des patientes qui recevaient Rubraca 600 mg deux fois par jour, celles présentant un trouble léger de la fonction rénale (N = 148 ; CLcr initiale entre 60 et 89 ml/min, estimée à l’aide de la méthode de Cockcroft-Gault) et celles présentant une insuffisance rénale modérée (N = 72 ; CLcr entre 30 et 59 ml/min) ont présenté une ASC à l’état d’équilibre environ 15 % et 32 % plus élevée, respectivement, par rapport aux patientes ayant une fonction rénale normale (N = 143 ; CLcr supérieure ou égale à 90 ml/min). Les caractéristiques pharmacocinétiques du rucaparib chez les patientes dont la CLcr est inférieure à 30 ml/min ou les patientes dialysées sont inconnues.
Polymorphisme des enzymes à CYP
Sur la base d’analyses pharmacocinétiques de population, les concentrations à l’état d’équilibre après administration de rucaparib 600 mg deux fois par jour n’étaient pas significativement différentes entre les sous-groupes de génotypes CYP2D6 ou CYP1A2.

Données précliniques

Mutagénicité
Le rucaparib n’était pas mutagène lors d’un test de mutation bactérienne inversée (Ames). Le rucaparib a induit des aberrations chromosomiques structurelles lors du test d’aberrations chromosomiques des lymphocytes humains in vitro.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec le rucaparib.
Toxicité sur la reproduction
Des études de fertilité n’ont pas été menées avec le rucaparib. Lors d’études de toxicologie générale en doses répétées de 3 mois, le rucaparib n’a pas eu d’effets sur les organes reproducteurs mâles et femelles à des doses maximum de 100 mg/kg/jour chez le rat et de 20 mg/kg/jour chez le chien. Ces niveaux posologiques ont entraîné des expositions systémiques de l’ordre d’environ 0,3 et 0,09 fois l’exposition pour l’être humain (ASC0-24h), respectivement, à la dose recommandée.
Études du développement embryo-fœtal
Lors d’une étude du développement embryo-fœtal visant à déterminer l’intervalle posologique, des rates gravides ont reçu des doses orales de 50, 150, 500 ou 1000 mg/kg/jour de rucaparib au cours de la période de l’organogenèse. Une perte post-implantation (100 % de résorptions précoces) a été observée chez tous les animaux à des doses supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour (avec des expositions systémiques maternelles de l’ordre d’environ 0,04 fois l’exposition pour l’être humain à la dose recommandée sur la base de l’ASC0-24h.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C).
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67402 (Swissmedic)

Présentation

Rubraca 200 mg : boîte de 60 et 120 comprimés pelliculés [A]
Rubraca 250 mg : boîte de 60 et 120 comprimés pelliculés [A]
Rubraca 300 mg : boîte de 60 et 120 comprimés pelliculés [A]

Titulaire de l’autorisation

mmpharm GmbH, Cham

Mise à jour de l’information

Juillet 2024