Propriétés/Effets

Code ATC
L01XK03
Mécanisme d’action
Le rucaparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), dont PARP-1, PARP-2 et PARP-3, qui jouent un rôle dans la réparation de l’ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le rucaparib peut comprendre l’inhibition de l’activité enzymatique de la PARP et la formation accrue de complexes PARP-ADN, entraînant des lésions de l’ADN, l’apoptose et la mort des cellules cancéreuses. Une augmentation de la cytotoxicité induite par le rucaparib et de l’activité antitumorale ont été observées dans les lignées cellulaires tumorales présentant des déficits de BRCA1/2 et d’autres gènes de réparation de l’ADN. Le rucaparib s’est avéré réduire la croissance tumorale dans des modèles murins de xénogreffes du cancer humain qui présentaient ou non des déficits de BRCA.
La réponse pharmacodynamique du rucaparib n’a pas été caractérisée.
Électrophysiologie cardiaque
L’effet de doses multiples de rucaparib sur l’intervalle QTc a été évalué lors d’une étude à bras unique, en ouvert, menée chez 56 patientes présentant des tumeurs solides, qui ont reçu des doses continues de rucaparib allant de 40 mg une fois par jour (0,03 fois la dose recommandée approuvée) à 840 mg deux fois par jour (1,4 fois la dose recommandée approuvée). L’allongement moyen de l’intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales (intervalle de confiance [IC] à 90 %) dans le 95e percentile de la Cmax (3019 ng/ml) à l’état d’équilibre, estimé par une analyse pharmacocinétique de population, de 600 mg de rucaparib administré deux fois par jour, était de 14,9 msec (11,1-18,7 msec). Par conséquent, le risque d’un allongement de l’intervalle QTcF significatif sur le plan clinique par rapport aux valeurs initiales (c.-àd. > 20 ms) est faible.
Efficacité clinique
Traitement d’entretien du cancer de l’ovaire récidivant sensible au platine en présence d'une mutation pathogène BRCA
L’efficacité du rucaparib a été évaluée dans l’étude ARIEL3 (NCT01968213), une étude clinique multicentrique, en double aveugle, dans laquelle 564 patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif récidivant et qui étaient en réponse à une chimiothérapie à base de platine, ont été randomisées (2:1) en vue de recevoir des comprimés de Rubraca 600 mg deux fois par jour par voie orale (n=375) ou un placebo (n=189). Le traitement a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité intolérable. Toutes les patientes avaient obtenu une réponse (complète ou partielle) à leur chimiothérapie à base de platine la plus récente. La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse (complète ou partielle) au dernier traitement à base de platine, du délai jusqu’à la progression après l’avant-dernier traitement à base de platine (6 à ≤ 12 mois et > 12 mois), et du statut des biomarqueurs tumoraux. Le principal critère d’efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée par l’investigateur selon les Critères d’évaluation de la réponse tumorale des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), version 1.1 (v1.1).
L’évaluation en aveugle de la SSP par un examen radiologique indépendant (Blinded Independent Radiology Review ; IRR) a constitué la principale mesure secondaire d’efficacité. Les critères secondaires d’efficacité comprenaient la survie globale (Overall Survival ; OS).
Sur les 564 patientes, 196 (35 %) étaient porteuses d’une mutation tBRCA. L’âge médian était de 58 ans (intervalle : 42 à 81 ans) pour les patientes porteuses d’une mutation tBRCA recevant le rucaparib et de 59 ans (intervalle : 36 à 84 ans) pour les patientes sous placebo ; la plupart des patientes étaient caucasiennes (84 %) ; et 100 % avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Toutes les patientes avaient reçu au moins deux chimiothérapies antérieures à base de platine (intervalle : 2 à 5). Au total, 33 % des patientes étaient en réponse complète (RC) à leur traitement le plus récent. L’intervalle sans progression jusqu’à l’avant-dernier traitement à base de platine était de 6 à 12 mois chez 41 % des patientes et > 12 mois chez 59 % des patientes. Un traitement antérieur par bévacizumab a été rapporté pour 22 % des patientes traitées par rucaparib et pour 17 % des patientes sous placebo. Une maladie mesurable était présente initialement chez 32 % des patientes.
Des échantillons de tissu tumoral ont été analysés par un laboratoire centralisé pour toutes les patientes (N = 564) en vue de déterminer la positivité du statut de défaut de recombinaison homologue (HRD) (défini par la présence d’une mutation tumorale délétère de BRCA [tBRCA] ou par une perte génomique importante de l’hétérozygosité). Des échantillons de sang ont été évalués pour 94 % (186/196) des patientes tBRCA au moyen d’un test sanguin de dépistage des mutations BRCA germinales (gBRCA) effectué par un laboratoire centralisé. Sur la base de ces résultats, 70 % (130/186) des patientes tBRCA étaient porteuses d’une mutation gBRCA et 30 % (56/186) étaient porteuses d’une mutation BRCA somatique. Les résultats de l’efficacité se basent sur le sous-groupe tBRCA (germinal ou somatique).
L’étude ARIEL3 a démontré une amélioration statistiquement significative de l’invSSP (survie sans progression évaluée par l’investigateur) pour toutes les patientes porteuses d’une mutation tBRCA randomisées dans le groupe traité par rucaparib comparé au placebo, ainsi que dans les groupes HRD et tBRCA. Les résultats de l’examen radiologique indépendant étaient cohérents. 130 (35 %) des patientes traitées par rucaparib et 66 (35 %) des patientes traitées par placebo étaient dans le sous-groupe tBRCA. La SSP médiane (évaluée par l’investigateur) dans le sous-groupe tBRCA était de 16,6 mois (IC à 95 % 13,4–22,9) dans le groupe sous rucaparib comparé à 5,4 mois (IC à 95 % 3,4–6,7) dans le groupe sous placebo (HR 0,23 [IC à 95 % 0,16–0,34] ; p < 0,0001).
L’analyse exploratoire de la survie globale (OS Analysis) a montré un HR de 0,83 (IC à 95 % : 0,58 ; 1,19) dans le sous-groupe tBRCA avec une survie globale médiane de 45,9 mois (IC à 95 % : 37,7 ; 59,6) pour les patientes traitées par Rubraca et de 47,8 mois (IC à 95 % : 43,2 ; 55,8) pour les patientes traitées par placebo.