Interactions

Effets de Rubraca sur d’autres médicaments
Dans des études d’interactions médicamenteuses avec des patientes cancéreuses, les effets à l’état d’équilibre de 600 mg de rucaparib deux fois par jour sur le CYP1A2, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP3A, BCRP et la P-gp ont été évalués avec des doses orales uniques de tests sensibles (caféine, S-warfarine, oméprazole, midazolam, rosuvastatine et digoxine, respectivement). L’effet du rucaparib sur les paramètres pharmacocinétiques du contraceptif oral combiné (éthinylestradiol et lévonorgestrel) a également été évalué. Les données suggèrent que le rucaparib est un inhibiteur modéré du CYP1A2, et un inhibiteur léger du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A. Le rucaparib inhibe également de manière marginale la P-gp et inhibe légèrement la BCRP dans l’intestin.
Substrats du CYP1A2
Le rucaparib n’a démontré aucun effet sur la Cmax de la caféine tout en augmentant modérément l’ASCinf de la caféine, de l’ordre de 2,55 fois (IC à 90 % : 2,12 à 3,08). Lors de l’administration concomitante de médicaments métabolisés par le CYP1A2, notamment de médicaments possédant un indice thérapeutique étroit (par exemple tizanidine, théophylline), des ajustements de la dose peuvent être envisagés sur la base d’une surveillance clinique appropriée.
Substrats du CYP2C9
Le rucaparib a augmenté la Cmax de la S-warfarine de l’ordre de 1,05 fois (IC à 90 % : 0,99 à 1,12) et son ASC0-96h de l’ordre de 1,49 fois (IC à 90 % : 1,40 à 1,58), respectivement. Lors de l’administration concomitante de médicaments qui sont des substrats du CYP2C9 avec un indice thérapeutique étroit (par exemple warfarine, phénytoïne), des ajustements de dose peuvent être envisagés, si c’est indiqué sur le plan clinique. Il convient de procéder avec prudence et d’envisager un suivi supplémentaire du rapport international normalisé (RIN) en cas d’administration concomitante de warfarine, et une surveillance du niveau de phénytoïne si elle est utilisée de façon concomitante avec le rucaparib.
Substrats du CYP2C19
Le rucaparib a augmenté la Cmax de l’oméprazole, de l’ordre de 1,09 fois (IC à 90 % : 0,93 à 1,27) et son ASCinf de l’ordre de 1,55 fois (IC à 90 % : 1,32 à 1,83). Le risque d’effet important sur le plan clinique que représente une administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est probablement faible (voir la rubrique « Pharmacocinétique »). Aucun ajustement de la dose n’est considéré comme nécessaire pour des médicaments co-administrés qui sont des substrats du CYP2C19.
Substrats du CYP3A
Le rucaparib a augmenté la Cmax du midazolam, de l’ordre de 1,13 fois (IC à 90 % : 0,95 à 1,36) et son ASCinf de l’ordre de 1,38 fois (IC à 90 % : 1,13 à 1,69). La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de médicaments qui sont des substrats du CYP3A avec un indice thérapeutique étroit (par exemple alfentanil, astémizole, cisapride, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus, terfénadine). Des ajustements de la dose peuvent être envisagés, s’ils sont indiqués sur le plan clinique sur la base des effets indésirables observés. Le cisapride, le pimozide, l’astémizole, la terfénadine et la dihydroergotamine / l’ergotamine ne sont pas autorisés en Suisse.
Contraceptifs oraux
Le rucaparib a augmenté la Cmax de l’éthinylestradiol de l’ordre de 1,09 fois (IC à 90 % : 0,94 à 1,27) et son ASCdern de l’ordre de 1,43 fois (IC à 90 % : 1,15 à 1,77). Le rucaparib a augmenté la Cmax du lévonorgestrel de l’ordre de 1,19 fois (IC à 90 % : 1,00 à 1,42) et son ASCdern de l’ordre de 1,56 fois (IC à 90 % : 1,33 à 1,83). Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé pour les contraceptifs oraux co-administrés.
Substrats de la BCRP
Le rucaparib a augmenté la Cmax de la rosuvastatine de l’ordre de 1,29 fois (IC à 90 % : 1,07 à 1,55) et son ASCinf de l’ordre de 1,35 fois (IC à 90 % : 1,17 à 1,57). Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé pour les médicaments co-administrés qui sont des substrats de la BCRP.
Substrats de la P-gp
Le rucaparib n’a montré aucun effet sur la Cmax de la digoxine tout en augmentant de manière marginale l’ASC0-72 h de l’ordre de 1,20 fois (IC à 90 % : 1,12 à 1,29). Aucun ajustement de la dose n’est recommandé pour des médicaments co-administrés qui sont des substrats de la P-gp.
L’interaction du rucaparib avec d’autres enzymes et des transporteurs a été évaluée in vitro. Le rucaparib est un faible inhibiteur du CYP2C8, du CYP2D6 et de l’UGT1A1. Le rucaparib a régulé à la baisse le CYP2B6 dans des hépatocytes humains à des expositions importantes sur le plan clinique. Le rucaparib est un puissant inhibiteur de MATE-1 et de MATE2-K, un inhibiteur modéré de l’OCT1, et un faible inhibiteur de l’OCT2. Comme l’inhibition de ces transporteurs pourrait réduire l’élimination de la metformine par les reins et diminuer la capture de la metformine par le foie, la prudence est conseillée lorsque la metformine est administrée en concomitance avec le rucaparib. La pertinence clinique de l’inhibition de l’UGT1A1 par le rucaparib n’est pas claire. La prudence est recommandée lorsque le rucaparib est co-administré avec des substrats de l’UGT1A1 (par exemple l’irinotécan) chez des patientes présentant l’UGT1A1*28 (métaboliseuses lentes), en raison d’une possible augmentation de l’exposition au SN-38 (métabolite actif de l’irinotécan) et des toxicités associées.
Effet d’autres médicaments sur Rubraca
Les enzymes responsables du métabolisme du rucaparib n’ont pas été identifiées. Sur la base de données in vitro, le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, le CYP1A2 et le CYP3A4, pouvaient métaboliser le rucaparib.
Même si le métabolisme du rucaparib médié par le CYP3A4 était lent in vitro, une contribution significative du CYP3A4 in vivo ne peut être exclue. Des précautions doivent être prises en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs ou d’inducteurs puissants du CYP3A4.
In vitro, le rucaparib s’est révélé être un substrat de la P-gp et de la BCRP. Un effet des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP sur la pharmacocinétique du rucaparib ne peut être exclu. La prudence est recommandée lorsque le rucaparib est administré en concomitance avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de la P-gp.