Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global du rucaparib s’appuie sur des données recueillies auprès de 937 patientes incluses dans des essais cliniques portant sur le cancer de l’ovaire et traitées par du rucaparib en monothérapie.
Les effets indésirables survenus chez ≥ 20 % des patientes sous rucaparib étaient les suivants : nausées, fatigue/asthénie, vomissements, anémie, douleurs abdominales, dysgueusie, élévation des ALAT, élévation des ASAT, diminution de l’appétit, diarrhée, thrombocytopénie et élévation du taux de créatinine. La majorité des effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
Les effets indésirables de grade ≥ 3 survenant chez > 5 % des patientes étaient de l’anémie (23 %), une élévation des ALAT (10 %), de la fatigue/asthénie (10 %), une neutropénie (8 %), une thrombocytopénie (6 %), et des nausées (5 %). Le seul effet indésirable grave survenant chez > 2 % des patientes était l’anémie (5 %).
Les effets indésirables conduisant le plus fréquemment à une réduction ou une interruption de la dose étaient l’anémie (20 %), la fatigue/asthénie (18 %), les nausées (16 %), la thrombocytopénie (15 %) et les élévations des ASAT/ALAT (10 %). Des effets indésirables entraînant l’arrêt définitif du traitement sont survenus chez 10 % des patientes, la thrombocytopénie, les nausées, l’anémie et la fatigue/l’asthénie étant les effets indésirables les plus fréquents à entraîner l’arrêt définitif du traitement.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes (SOC), selon leur terme préférentiel (PT) MedDRA, et par leurs fréquences de survenue. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; occasionnel (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnu (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables ont été classifiés à l’aide des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquent : syndrome myélodysplasique / leucémie aiguë myéloïdea (tous grades ; grade ≥ 3)
a Le taux de SMD/LAM est basé sur la population totale de 1321 patientes qui ont reçu une dose orale de rucaparib.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : anémieb (tous grades : 42,2 % ; grade ≥ 3 : 23,2 %), thrombocytopénieb (tous grades : 26,1 %), neutropénieb (tous grades : 16,2 %)
Fréquent : leucopénieb (tous grades ; grade ≥ 3), lymphopénieb (tous grades), thrombocytopénieb (grade ≥ 3), neutropénieb (grade ≥ 3), neutropénie fébrile (tous grades ; grade ≥ 3)
Occasionnel : lymphopénieb (grade ≥ 3)
b Inclut les résultats d’analyses
Affections du système immunitaire
Fréquent : Hypersensibilitéc (tous grades)
Occasionnel : Hypersensibilitéc (grade ≥3)
c Les effets indésirables les plus fréquemment observés comprennent : l'hypersensibilité, l'hypersensibilité médicamenteuse et le gonflement/ œdème du visage et des yeux.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : diminution de l’appétit (tous grades : 32,8 %), élévation de la créatinine dans le sangb (tous grades : 19,9 %)
Fréquent : diminution de l’appétit (grade ≥ 3), déshydratation (tous grades ; grade ≥ 3), hypercholestérolémieb (tous grades)
Occasionnel : élévation de la créatinine dans le sangb (grade ≥ 3), hypercholestérolémieb (grade ≥ 3)
b Inclut les résultats d’analyses
Affections du système nerveux
Très fréquent : dysgueusie (tous grades : 37,6 %), vertiges (tous grades : 15,8 %)
Occasionnel : dysgueusie (grade ≥ 3), vertiges (grade ≥ 3)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : dyspnée (tous grades)
Occasionnel : dyspnée (grade ≥ 3)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées (tous grades : 76,9 %), vomissements (tous grades : 42,4 %), diarrhées (tous grades : 32,6 %), dyspepsie (tous grades : 11,1 %), douleurs abdominales (tous grades : 41,4 %)
Fréquent : nausées (grade ≥ 3), vomissements (grade ≥ 3), diarrhées (grade ≥ 3), douleurs abdominales (grade ≥ 3)
Occasionnel : dyspepsie (grade ≥ 3)
Affections hépatobiliaires
Très fréquent : élévation de l’alanine aminotransféraseb (tous grades : 34,8 %), élévation de l’aspartate aminotransféraseb (tous grades : 31,4 %)
Fréquent : élévation des transaminasesb (tous grades), élévation de l’alanine aminotransféraseb (grade ≥ 3), élévation de l’aspartate aminotransféraseb (grade ≥ 3)
Occasionnel : élévation des transaminasesb (grade ≥ 3)
b Inclut les résultats d’analyses
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : réaction de photosensibilité (tous grades : 13,3 %), éruption cutanée (tous grades : 10,1 %)
Fréquent : éruption maculopapuleuse (tous grades), syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (tous grades), érythème (tous grades)
Occasionnel : réaction de photosensibilité (grade ≥ 3), éruption cutanée (grade ≥ 3), éruption maculopapuleuse (grade ≥ 3), syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (grade ≥ 3)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : fatigued (tous grades : 75,2 %), pyrexie (tous grades : 12,7 %)
Fréquent : fatigued (grade ≥ 3)
Occasionnel : pyrexie (grade ≥ 3)
d Inclut la fatigue, l’asthénie et la léthargie
Description d’effets indésirables particuliers
Toxicité hématologique
Des effets indésirables hématologiques de tout grade CTCAE, anémie, thrombocytopénie et neutropénie, ont été rapportés chez 42 %, 26 % et 16 % des patientes, respectivement. La thrombocytopénie et l’anémie ont entraîné l’arrêt du traitement chez 1,8 % et 2,1 % des patientes. Des effets indésirables de grade CTCAE 3 ou supérieur sont survenus chez 23 % (anémie), 8 % (neutropénie) et 6 % (thrombocytopénie) des patientes. Les effets indésirables de myélosuppression de grade 3 ou supérieur survenaient généralement plus tard au cours du traitement (après 2 mois ou plus). Pour la réduction des risques et la prise en charge, voir la rubrique « Mises en garde et précautions ».
Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde
Le SMD et la LAM sont des effets indésirables graves qui surviennent peu fréquemment (0,5 %) pour les patientes en cours de traitement et jusqu’à 28 jours après l’arrêt du traitement, et fréquemment (1,3 %) pour toutes les patientes, y compris pendant le suivi de sécurité d’emploi à long terme (ce taux est calculé sur la base de la population globale de sécurité composée de 1321 patientes exposées à au moins une dose orale de rucaparib incluses dans toutes les études cliniques). Dans l’étude pivot de Phase III (ARIEL3), l’incidence des SMD/LAM pendant le traitement chez les patientes qui recevaient du rucaparib était de 0,8 %. Bien qu’aucun cas n’ait été rapporté pendant le traitement chez les patientes qui recevaient le placebo, un cas a été rapporté chez une patiente traitée par placebo pendant le suivi de sécurité à long terme. Toutes les patientes avaient des facteurs favorisants potentiels pour le développement de SMD/LAM ; dans tous les cas, les patientes avaient précédemment reçu des schémas de chimiothérapie contenant du platine et/ou d’autres agents endommageant l’ADN. Pour la réduction des risques et la prise en charge, voir la rubrique « Mises en garde et précautions ».
Toxicités gastro-intestinales
Des vomissements et des nausées ont été rapportés chez respectivement 42 % et 77 % des patientes et étaient généralement de faible grade (grade CTCAE de 1 à 3). Des douleurs abdominales (incluant douleurs abdominales, douleurs abdominales basses, douleurs abdominales hautes) ont été rapportées chez 40,1 % des patientes traitées par rucaparib, mais elles étaient également très fréquentes (33 %) chez les patientes sous placebo, très probablement liées à la pathologie sous-jacente.
Photosensibilité
Une photosensibilité a été rapportée chez 13 % des patientes comme réaction cutanée de faible grade (grade CTCAE 1 ou 2), et par 2 (0,2 %) patientes en tant qu’effet de grade CTCAE ≥ 3.
Élévation des aminotransférases sériques (ASAT/ALAT)
Des effets liés à des élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observés chez 38 % (tous grades) et 11 % (≥ grade CTCAE 3) des patientes. Ces effets sont survenus au cours des premières semaines de traitement par rucaparib, étaient réversibles et rarement associés à des élévations du taux de bilirubine. L’élévation de l’ALAT a été constatée chez 34,8 % (tous grades) et 9,9 % (≥ grade CTCAE 3) des patientes, l’élévation de l’ASAT, chez 31,4 % (tous grades) et 2,8 % (≥ grade CTCAE 3) des patientes et l’élévation des ALAT et ASAT, chez 28,6 % (tous grades) et 2,1 % (≥ grade CTCAE 3) des patientes. Aucun effet ne répondait aux critères de Hy’s Law relatifs aux atteintes hépatiques d’origines médicamenteuses. Les élévations des ASAT/ALAT peuvent nécessiter l’interruption du traitement et/ou la réduction de la dose comme décrit dans le Tableau 2 (voir la rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). La plupart des patientes ont pu poursuivre le traitement par rucaparib avec ou sans modification du traitement, sans récurrence des anomalies du bilan hépatique de grade ≥ 3.
Élévation de la créatinine sérique
Des élévations de la créatinine sérique, principalement légères à modérées (CTCAE de grade 1 ou 2), ont été observées chez 20 % des patientes au cours des premières semaines de traitement par rucaparib. Quatre (0,4 %) patientes ont rapporté un effet indésirable de grade CTCAE 3. Les élévations de la créatinine lors du traitement par rucaparib peuvent être dues à l’inhibition des transporteurs rénaux MATE1 et MATE2-K (voir la rubrique « Interactions »). Ces élévations de la créatinine sérique étaient asymptomatiques sur le plan clinique.
Patientes âgées
Chez les patientes âgées de 75 ans ou plus, les fréquences de certains effets indésirables augmentaient : les élévations de la créatinine sanguine (32 %), les vertiges (20 %), les prurits (15 %) et les troubles de la mémoire (4 %) étaient plus fréquents que chez les patientes âgées de moins de 75 ans (18 %, 15 %, 9 % et 1 % respectivement).
Troubles de la fonction rénale
Chez les patientes atteintes d’une insuffisance rénale modérée (Clcr de 30 à 59 ml/min), les fréquences de certains effets indésirables étaient augmentées : les anémies de grade 3 ou 4 (31 %), les thrombocytopénies de grade 3 ou 4 (12 %), et la fatigue/l’asthénie de grade 3 (15 %) étaient plus fréquentes que chez les patientes atteintes d’un trouble léger de la fonction rénale (Clcr > 59-80 ml/min) ou chez les patientes avec une fonction rénale normale (Clcr > 80 ml/min) (21 %, 5 % et 8 %).
Troubles de la fonction hépatique
Les données cliniques permettant d'évaluer l'impact d'une insuffisance hépatique modérée sur la survenue d'effets indésirables sont limitées. En l'absence de données cliniques, l'utilisation du rucaparib n'est pas recommandée chez les patientes présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (voir rubriques « Posologie/Mode d'emploi » et « Mises en garde et précautions »).
Population pédiatrique
Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de rucaparib chez des patientes pédiatriques.
Déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.