Composition

Principes actifs
Colistiméthate sodique
Excipients
Aucun

Indications/Possibilités d’emploi

Colistin pour perfusion est indiqué pour le traitement des infections sévères causées par des germes aérobies Gram-négatifs multirésistants, pour autant que la sensibilité à la colistine soit démontrée et qu'aucune autre option thérapeutique ne soit disponible (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
Il faut tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation des antibiotiques, en particulier les recommandations permettant d'éviter une augmentation de la résistance aux antibiotiques.
Il est recommandé de poser le diagnostic et d'initier le traitement par Colistin pour perfusion à l'hôpital sous la direction d'un spécialiste, p.ex. un infectiologue.

Posologie/Mode d’emploi

La dose de colistiméthate sodique (CMS) est indiquée en unités internationales (UI). Un tableau de conversion des UI de CMS en mg de CMS aussi bien qu'en mg d'activité de colistine base (ACB) est mentionné à la fin de cette rubrique.
Ajustement de la dose/Titration
Des mesures de la concentration sanguine de la colistine sont recommandées pour tous les patients traités par colistine par voie parentérale. La concentration la plus faible avant la prochaine administration de CMS peut être déterminée à partir du troisième jour de traitement. La zone cible s'oriente aux recommandations nationales. Le respect des conditions correspondantes pour la prise de sang et le transport de l'échantillon doit impérativement être assuré.
Initiation du traitement
Les recommandations de posologie suivantes sont basées sur des données limitées concernant la pharmacocinétique de population chez des patients en état grave (voir «Mises en garde et précautions»). Les directives thérapeutiques correspondantes doivent être respectées.
Adultes et adolescents:
Une dose initiale de 9 millions d'UI doit être utilisée.
On dispose également d'expérience avec une dose initiale de 6 millions d'UI chez les patients avec un poids corporel de ≤60 kg.
La dose initiale est valable pour les patients avec une fonction rénale normale ou limitée, y compris les patients sous traitement de substitution rénale. La durée la plus adaptée jusqu'à la première dose d'entretien n'a pas été établie.
Les modélisations indiquent que, chez des patients avec une bonne fonction rénale, une dose initiale et une dose d'entretien allant jusqu'à 12 millions d'UI peuvent parfois être nécessaires. L'expérience clinique avec de telles doses est cependant très limitée et la sécurité n'a pas été démontrée.
Traitement d'entretien
Adultes et adolescents
Dose d'entretien 9 millions d'UI/jour, répartie en 2 - 3 administrations.
Durée du traitement
Lors du choix de la dose à utiliser et de la durée du traitement, des facteurs comme le degré de sévérité de l'infection et la réponse clinique doivent être pris en compte. Les directives thérapeutiques correspondantes doivent être respectées.
Patients avec insuffisance hépatique
Il n'y a pas de données chez les patients insuffisants hépatiques. La prudence est recommandée lors de l'administration du colistiméthate sodique à ces patients.
Patients avec insuffisance rénale
Des adaptations posologiques en cas d'insuffisance rénale sont nécessaires, mais les données pharmacocinétiques disponibles chez l'insuffisant rénal sont très limitées. Une détermination du taux sanguin de colistine est indiquée chez les patients avec des troubles de la fonction rénale afin de déterminer l'ajustement de la dose correspondant. Les adaptations posologiques suivantes sont proposées à titre indicatif.
Des diminutions de la dose sont recommandées pour les patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min. Une administration 2 fois par jour est recommandée.

Hémodialyse et hémo(dia)filtration continue
La colistine semble être dialysable par hémodialyse conventionnelle et hémo(dia)filtration veino-veineuse continue (HFVVC, HDFVVC). Les données provenant d'études pharmacocinétiques menées auprès de très petits nombres de patients sous substitution rénale sont extrêmement limitées. Par conséquent, aucune recommandation posologique définitive ne peut être émise. Les schémas suivants pourraient être envisagés.
Hémodialyse
Jours sans HD: 2,25 millions d'UI/jour (2,2 - 2,3 millions d'UI/jour).
Jours avec HD: 3 millions d'UI/jour les jours avec hémodialyse, utilisation après la séance d'HD. Une administration 2 fois par jour est recommandée.
HFVVC, HDFVVC
Comme chez les patients avec une fonction rénale normale. Une administration 3 fois par jour est recommandée.
Patients âgés
Chez les patients âgés avec une fonction rénale normale, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.
Enfants et adolescents
Les données étayant un schéma posologique chez les enfants et les adolescents sont très limitées. La maturité rénale doit être prise en considération lors de la détermination de la dose. La dose doit être calculée en fonction de la masse corporelle maigre.
Enfants ≤40 kg: 75 000 à 150 000 UI/kg/jour réparties en 3 administrations.
Pour des enfants ayant un poids supérieur à 40 kg, le calcul de la posologie pour les adultes doit être utilisé.
L'utilisation de doses > 150 000 UI/kg/jour a été rapportée chez des enfants atteints de mucoviscidose. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation d'une dose initiale, ni la quantité de cette dose, chez les enfants présentant un état sévère.
Aucune recommandation posologique n'a été établie pour les enfants présentant une insuffisance rénale.
Administration intrathécale et intraventriculaire
Basée sur des données limitées, la posologie suivante est recommandée chez les adultes:
Administration intraventriculaire: 125 000 UI/jour
Les doses administrées par voie intrathécale ne doivent pas dépasser celles recommandées pour l'administration intraventriculaire.
Concernant l'administration par voies intrathécale et intraventriculaire, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être émise pour les enfants.
Mode d'administration
Colistin pour perfusion est administré par voie intraveineuse en perfusion lente pendant 30 à 60 minutes.
En solution aqueuse, le colistiméthate sodique est hydrolysé en colistine, le principe actif. Lors de la préparation de la dose, en particulier lorsque plusieurs flacons perforables sont nécessaires, la reconstitution de la dose requise doit être effectuée en milieu aseptique strict (voir «Remarques concernant la manipulation»).
Tableau de conversion posologique:
En Europe, la dose prescrite et utilisée de colistiméthate sodique (CMS) doit être indiquée uniquement en unités internationales (UI). L'étiquetage du produit indique donc le nombre d'UI par flacon perforable.
Des confusions et des erreurs médicamenteuses ont eu lieu à cause des différentes unités de la dose. Aux États-Unis et dans d'autres pays, la dose est indiquée en milligrammes d'activité de colistine base (mg ACB).
Le tableau de conversion suivant est indiqué pour information. Les valeurs doivent être considérées comme des données approximatives seulement.
Tableau de conversion CMS:

* Activité indicative du principe actif = 12 500 UI/mg

Contre-indications

La colistine ne doit pas être utilisée en cas d'hypersensibilité au colistiméthate sodique, au sulfate de colistine et à la polymyxine B.

Mises en garde et précautions

Une administration concomitante de colistiméthate sodique par voie intraveineuse avec un autre antibiotique doit toujours être envisagée dans la mesure du possible, en tenant compte des sensibilités de(s) l'agent(s) pathogène(s) traité(s). Le développement de résistances à la colistine par voie intraveineuse ayant été rapporté, en particulier quand elle est utilisée en monothérapie, l'administration concomitante avec un autre antibiotique doit également être envisagée afin de prévenir l'apparition d'une résistance.
Les données cliniques sur l'efficacité et la sécurité du colistiméthate sodique par voie intraveineuse sont limitées. Les doses recommandées dans toutes les sous-populations sont également basées sur des données limitées (données cliniques et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques). En particulier, les données concernant la sécurité sont limitées concernant l'utilisation de doses élevées (> 6 millions d'UI/jour), l'utilisation d'une dose initiale et dans des populations particulières (patients insuffisants rénaux, enfants et adolescents). Le colistiméthate sodique ne doit être utilisé que lorsque les autres antibiotiques plus fréquemment prescrits sont inefficaces ou inappropriés.
Troubles de la fonction rénale:
La fonction rénale doit être surveillée en début de traitement et régulièrement au cours de ce dernier chez tous les patients. La posologie du colistiméthate sodique doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La prudence est recommandée lors de l'utilisation de colistiméthate sodique chez les enfants de moins de 1 an, car la fonction rénale n'est pas complètement mature dans cette catégorie d'âge. En outre, la répercussion de l'immaturité de la fonction rénale et métabolique sur la transformation du colistiméthate sodique en colistine est inconnu.
Néphrotoxicité:
Les patients hypovolémiques ou ceux recevant d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques (p.ex. aminosides, céphalosporines, ciclosporine) courent un risque accru de néphrotoxicité due à la colistine (voir «Interactions» et «Effets indésirables»). Selon des rapports issus de certaines études, la néphrotoxicité serait en lien avec les doses cumulées et la durée de traitement. Les avantages d'une durée de traitement prolongée doivent être évalués au regard du risque potentiellement accru de toxicité rénale.
Neurotoxicité:
Il a été rapporté que des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique éventuellement dues à un surdosage ou à une absence de réduction de la dose chez des insuffisants rénaux ont conduit à des effets neurotoxiques tels qu'une paresthésie faciale, une faiblesse musculaire, des vertiges, des troubles de l'élocution, une instabilité vasomotrice, des troubles visuels, une confusion, une psychose et une apnée. Une surveillance de l'apparition de paresthésies péribuccales et de paresthésies des extrémités, qui sont des signes de surdosage, doit être effectuée (voir «Surdosage»).
Arrêt respiratoire:
Des cas d'arrêt respiratoire ont été rapportés après une administration intramusculaire de colistiméthate sodique. L'insuffisance rénale augmente le risque d'apnée et de blocage neuromusculaire après une administration de colistiméthate sodique.
Porphyrie:
La colistine peut conduire à une exacerbation de la porphyrie. Le traitement par la colistine doit donc être administré avec la plus grande prudence aux patients souffrant de porphyrie.
Myasthénie grave:
Il est connu que le colistiméthate sodique réduit la quantité d'acétylcholine libérée par la plaque motrice présynaptique. C'est pourquoi ce médicament ne doit être utilisé qu'avec la plus grande prudence chez les patients souffrant de myasthénie grave et seulement en cas d'indication claire.
Syndrome de pseudo-Bartter:
Seuls de rares cas de syndrome de pseudo-Bartter ont été rapportés chez les enfants et les adultes lors de l'administration intraveineuse de colistiméthate sodique. En cas de soupçon, les électrolytes sériques devraient être surveillés et un traitement approprié devra être mis en place. Il est cependant possible que le déséquilibre électrolytique ne puisse pas être corrigé sans arrêter le colistiméthate sodique.
Colite/diminution de la sensibilité des germes:
Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembraneuse ont été rapportés avec presque tous les antibiotiques et peuvent également survenir avec le colistiméthate sodique. Leur sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à des événements engageant le pronostic vital. Ce diagnostic doit donc être impérativement envisagé chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de colistiméthate sodique (voir «Effets indésirables»). L'arrêt du traitement et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme intestinal ne doivent pas être administrés.
Pendant le traitement par la colistine, il se peut, comme avec tous les antibiotiques, que des germes insensibles apparaissent. Dans ce cas, un traitement correspondant doit être mis en place.
De même, une augmentation de la concentration minimale inhibitrice peut être notée dans de rares cas avec Pseudomonas aeruginosa. Après l'arrêt et/ou la modification du traitement, un rétablissement de l'efficacité peut avoir lieu.
Barrière hémato-encéphalique:
La quantité de colistiméthate sodique administré par voie intraveineuse traversant la barrière hémato-encéphalique n'est pas cliniquement pertinente. L'administration par voie intrathécale ou intraventriculaire de colistiméthate sodique pour le traitement de la méningite n'a pas été systématiquement étudiée au cours d'essais cliniques et est uniquement documentée dans des rapports de cas. Les données étayant un schéma posologique sont très limitées. L'effet indésirable le plus fréquemment observé avec l'administration de CMS a été la méningite aseptique (voir «Effets indésirables»).
Réactions d'hypersensibilité:
En cas de réaction allergique, le traitement par colistiméthate sodique doit être arrêté et il convient de prendre les mesures adaptées.
Sodium:
Colistin pour perfusion 1 million d'UI et 2 millions d'UI contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon perforable; c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Aucune étude in vivo sur les interactions n'a été réalisée. Le mécanisme de transformation du colistiméthate sodique en principe actif, la colistine, n'a pas été décrit. Le mécanisme de la clairance de la colistine, y compris au niveau rénal, est également inconnu.
Les interactions médicamenteuses potentielles doivent être prises en compte lorsque Colistin pour perfusion est co-administré avec des médicaments connus pour inhiber ou induire le métabolisme enzymatique des médicaments ou des médicaments connus pour être des substrats pour les transporteurs rénaux.
Études in-vitro
Au cours d'études in vitro menées sur des hépatocytes humains, le colistiméthate sodique ou la colistine n'ont induit aucune activation des enzymes à P 450 testées (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4/5).
Interactions pharmacodynamiques
Le risque de néphrotoxicité de la colisine peut être augmenté par l'association de molécules présentant une toxicité de même type (p.ex. aminosides, céphalosporines, ciclosporine, furosémide, acide étacrynique).
En raison du manque d'expérience et du risque potentiel de toxicité cumulée, l'administration d'un traitement d'appoint par le colistiméthate sodique dans d'autres formulations galéniques doit être réalisée avec prudence.
Chez les patients souffrant de myasténie grave, le traitement concomitant par le colistiméthate sodique et des macrolides comme l'azithromycine et la clarithromycine ou des fluoroquinolones comme la norfloxacine et la ciprofloxacine doit être réalisé avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
Le risque de blocage neuromusculaire peut être augmenté par l'administration concomitante d'anesthésiques inhalés (p.ex. éther, halothane), de myorelaxants ou de médicaments curarisants (p.ex. tubocurarine, succinylcholine) ou d'aminosides.
Lors de l'utilisation concomitante de colistiméthate sodique avec d'autres médicaments présentant un potentiel neurotoxique et/ou néphrotoxique, la plus grande prudence est recommandée. Parmi ces molécules, on trouve les antibiotiques aminosides comme la gentamicine, l'amikacine, la netilmicine et la tobramycine ainsi que les céphalosporines et les myorelaxants non dépolarisants.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe aucune donnée suffisante concernant l'utilisation de Colistin pour perfusion chez la femme enceinte. La colistine traverse le placenta. Les expérimentations animales avec la colistine ont mis une toxicité sur la reproduction en évidence (voir «Données précliniques»). En raison de la résorption possible et du risque qui en résulte de réactions néphrotoxiques ou neurotoxiques chez le fœtus, l'utilisation de Colistin pour perfusion pendant la grossesse n'est possible qu'en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Le colistiméthate sodique passe dans le lait maternel. Si la mère doit être traitée pendant l'allaitement par Colistin pour perfusion, il faut arrêter l'allaitement. Chez le nouveau-né allaité, un effet sur la flore intestinale physiologique avec diarrhée et colonisation par des levures est possible. De même, une sensibilisation ne peut être exclue.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée clinique concernant les effets de la colistine sur la fertilité de l'être humain. Les expérimentations animales ne montrent pas d'effet nocif direct ou indirect sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Même si son utilisation est conforme, ce médicament peut influencer les capacités de réaction, p.ex. à cause de vertiges, de confusion ou de troubles visuels (voir «Effets indésirables»), et donc la capacité à conduire des véhicules, utiliser des machines ou travailler sans appui sûr. Cet effet est augmenté par l'alcool.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont les troubles rénaux, plus rarement les défaillances rénales, habituellement après l'administration de doses plus fortes que celles recommandées chez des patients avec une fonction rénale normale, en cas d'absence de réduction de la dose chez des patients insuffisants rénaux ou après l'administration concomitante avec d'autres antibiotiques néphrotoxiques. Ces effets sont normalement réversibles après l'arrêt du traitement. Une intervention n'est nécessaire que dans de rares cas (traitement par substitution rénale)
De fortes concentrations sériques de colistiméthate sodique, p.ex. suite à un surdosage ou l'absence de réduction de la dose chez des patients insuffisants rénaux, peuvent conduire à des effets neurotoxiques comme des paresthésies au niveau du visage, une faiblesse musculaire, des vertiges, des troubles de l'élocution, une instabilité vasomotrice, des troubles visuels, une confusion, une psychose et une apnée. Une administration concomitante avec des myorelaxants non dépolarisants ou des antibiotiques avec des effets neurotoxiques similaires peut également conduire à des effets neurotoxiques. Une réduction de la dose de colistiméthate sodique peut diminuer les symptômes.
Des réactions d'hypersensibilité comme des éruptions cutanées et des angio-œdèmes sont possibles. Si de telles manifestations surviennent, le traitement par colistiméthate sodique doit être arrêté.
Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Dans de très rares cas, des réactions d'hypersensibilité comme des éruptions cutanées, des angio-œdèmes, des démangeaisons et une fièvre médicamenteuse sont possibles, également sous traitement parentéral et par inhalation.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue: syndrome de pseudo-Bartter.
Affections du système nerveux
Très fréquents: neurotoxicité comme paresthésies au niveau du visage, de la bouche ou de la zone péribuccale, céphalées et faiblesse musculaire.
Fréquence inconnue: vertiges, obnubilation, ataxie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: prurit.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: troubles de la fonction rénale se manifestant par une augmentation des taux de créatinine et/ou d'urée dans le sang et/ou une diminution de la clairance rénale de la créatinine.
Rares: insuffisance rénale aiguë.
Les réactions néphrotoxiques sont les effets indésirables les plus fréquents lors de l'utilisation parentérale de la colistine. En cas de traitement par aérosols, ces réactions ne peuvent pas être totalement exclues. Elles se manifestent par une albuminurie, une hématurie, une cylindrurie, une augmentation de l'azote uréique et de la créatinine dans le sérum, ainsi que par une diminution de la filtration glomérulaire. En cas d'accumulation ou de surdosage, une défaillance rénale aiguë est possible (anurie, nécrose tubulaire aiguë).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquence inconnue: réactions au site d'injection.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Après surdosage, des réactions néphrotoxiques (albuminurie, hématurie, cylindrurie, augmentation de l'azote uréique et de la créatinine dans le sérum, diminution de la filtration glomérulaire, défaillance rénale aiguë) et neurotoxiques (picotements dans la bouche, troubles de l'élocution, ataxie locomotrice) sont possibles. Des vertiges, des paresthésies passagères au niveau du visage, une élocution défaillante, une instabilité vasomotrice, des troubles visuels, une confusion et une psychose ont également été observés. Une réaction particulièrement sévère peut se manifester par un blocage neuromusculaire avec une faiblesse musculaire, une apnée et éventuellement un arrêt respiratoire.
Traitement
Il n'existe aucun antidote contre la colistine. En cas de surdosage, il faut arrêter immédiatement l'administration de colistine et d'autres médicaments néphrotoxiques ou neurotoxiques. L'élimination de la colistine peut être accélérée par diurèse osmotique avec du mannitol. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ne permettent l'élimination de la colistine qu'en faibles quantités. C'est pourquoi l'hémodialyse et la dialyse péritonéale ne doivent être utilisées qu'en cas de défaillance rénale concomitante.
En cas de blocage neuromusculaire ou d'arrêt respiratoire, une assistance respiratoire est nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC J01XB01
Mécanisme d'action
La colistine est un antibiotique polypeptidique cyclique appartenant à la famille des polymyxines. Les polymyxines agissent en altérant la membrane cellulaire et les effets physiologiques qui en résultent conduisent à la mort de la bactérie. Les polymyxines exercent une activité sélective vis-à-vis des bactéries Gram-négatives dont la membrane externe est hydrophobe.
Résistances
Les bactéries résistantes se caractérisent par une modification des groupes phosphates des lipopolysaccharides qui sont substitués par un groupe éthanolamine ou amino-arabinose. Les bactéries Gram-négatives naturellement résistantes, telles que Proteus mirabilis et Burkholderia cepacia, présentent une substitution complète de leurs groupes phosphates lipidiques en éthanolamine ou amino-arabinose.
Une résistance croisée entre la colistine (polymyxine E) et la polymyxine B peut survenir. Le mécanisme d'action des polymyxines étant différent de celui des autres antibiotiques, la résistance à la colistine et à la polymyxine par le seul mécanisme mentionné ci-dessus ne serait pas susceptible d'induire une résistance à d'autres classes de médicaments.
En cas d'infection sévère tout particulièrement ou d'échec thérapeutique, un diagnostic microbiologique avec identification du germe et de sa sensibilité envers la colistine doit être réalisé.
Pharmacodynamique
Relation PC/PD
Il a été rapporté que les polymyxines présentent un effet bactéricide concentration-dépendant sur les bactéries sensibles. Le ratio fASC (aire sous la courbe de concentration non liée en fonction du temps) / CMI (concentration minimale inhibitrice) est probablement corrélé à l'efficacité clinique.
Concentrations seuils de l'EUCAST

a Les concentrations seuils sont valables pour une dose de 4,5 millions d'UI x 2 IV avec une dose initiale de 9 millions d'UI.
Sensibilité
Pour des espèces sélectionnées, la prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps. Il est par conséquent utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé lorsque l'utilité du médicament dans certaines infections peut être remise en cause en raison de la prévalence de la résistance locale.
Espèces fréquemment sensibles
Acinetobacter baumannii
Haemophilus influenzae
Klebsiella spp
Pseudomonas aeruginosa
Espèces chez lesquelles une résistance acquise peut poser problème
Achromobacter xylosoxidans (anciennement Alcaligenes xylosoxidans)
Stenotrophomonas maltophilia
Espèces présentant une résistance inhérente
Burkholderia cepacia et espèces apparentées
Proteus spp
Providencia spp
Serratia spp

Pharmacocinétique

Absorption
Les informations sur la pharmacocinétique du colistiméthate sodique (CMS) et de la colistine sont limitées. Des éléments indiquent que la pharmacocinétique chez les patients dans un état grave diffère de celle des patients avec des troubles physiologiques moins sévères et de celle des volontaires sains. Les données suivantes sont issues d'études avec des mesures par HPLC pour déterminer les concentrations plasmatiques de CMS/colistine.
Après la perfusion de colistiméthate sodique, le promédicament inactif est transformé en colistine, le principe actif. Chez les patients dans un état grave, les pics de concentrations plasmatiques de colistine peuvent apparaître avec un retard pouvant aller jusqu'à 7 heures après l'administration de colistiméthate sodique.
Distribution
Chez les sujets sains, le volume de distribution de la colistine est faible et correspond approximativement au liquide extracellulaire (LEC). Le volume de distribution est particulièrement augmenté chez les sujets dans un état grave. La liaison aux protéines est modérée et diminue aux concentrations plus élevées. En l'absence de méningite, la pénétration du principe actif dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est minime, mais elle augmente en présence d'une inflammation des méninges.
Métabolisme
Le colistiméthate sodique est faiblement métabolisé. Il s'agit d'un promédicament hydrolysé en colistine active.
Élimination
Chez les sujets sains, on estime qu'environ 30 % du colistiméthate sodique sont transformés en colistine. La clairance dépend de la clairance de la créatinine et quand la fonction rénale diminue, la proportion de CMS transformée en colistine augmente. Chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la transformation peut monter à 60 à 70 %. Le CMS est éliminé principalement par les reins par filtration glomérulaire. Chez les sujets sains, 60 % à 70 % du CMS sont excrétés sous forme inchangée dans les urines en 24 heures.
L'élimination de la colistine active n'est pas entièrement décrite. La colistine subit une réabsorption tubulaire rénale importante et peut soit être éliminée par voie non-rénale, soit subir un métabolisme rénal et s'accumuler éventuellement dans les reins. La clairance de la colistine diminue en cas d'insuffisance rénale, probablement en raison d'une augmentation de la transformation du CMS.
La demi-vie de la colistine chez les sujets sains et ceux souffrant de mucoviscidose est d'environ 3 et 4h, respectivement, avec une clairance totale d'environ 3 l/h. Chez des patients dans un état grave, une demi-vie prolongée d'environ 9-18h a été observée.
Linéarité/Non-linéarité
Dans la plage posologique cliniquement pertinente, la pharmacocinétique du CMS et de la colistine est linéaire.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
En administration à long terme par différentes voies à fortes doses chez le rat et le chien, la colistine est néphrotoxique.
Mutagénicité
Les études in vitro et in vivo sur la mutagénicité n'ont pas permis de mettre en évidence un potentiel génotoxique cliniquement pertinent pour la colistine.
Carcinogénicité
Des études à long terme sur la carcinogénicité n'ont pas été réalisées.
Toxicité sur la reproduction
Les études insuffisamment documentées concernant la toxicité sur la reproduction au cours desquelles la colistine a été administrée à des souris, des rats et des lapins via différentes voies n'ont pas permis de mettre en évidence des effets tératogènes. Des effets embryotoxiques (ossification retardée, taux de résorption augmentés) ont été notés chez toutes les espèces testées avec l'administration par voie IV à doses plus élevées. La fertilité des rongeurs mâles et femelles n'a pas été altérée. Chez le rat, un effet délétère sur le taux des naissances et l'allaitement a été constaté, mais le développement postnatal n'a pas été perturbé. Chez la souris, l'administration IV de colistine a cependant conduit à une activité spontanée plus faible de la descendance.

Remarques particulières

Incompatibilités
Colistin pour perfusion ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité de la poudre pour fabrication d'une solution de perfusion
Colistin pour perfusion ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Durée de stabilité après ouverture
Stabilité de la solution de colistine préparée:
L'hydrolyse du colistiméthate est significativement augmentée lorsque qu'il est reconstitué et dilué en dessous de sa concentration micellaire critique d'environ 80 000 UI par ml. Les solutions en dessous de cette concentration doivent être utilisées immédiatement.
La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée dans le flacon perforable d'origine, avec une concentration ≥80 000 UI/ml, a été démontrée pendant 24 heures à 2 - 8°C pour les solutions pour injection de bolus ou nébulisation.
Pour des raisons microbiologiques, sauf si la méthode utilisée pour l'ouverture, la reconstitution et la dilution exclut le risque de contamination microbienne, la solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. Si la solution prête à l'emploi n'est pas utilisée immédiatement, la responsabilité de la durée et des conditions de conservation incombent à l'utilisateur.
Les solutions pour perfusion qui ont été diluées au-delà du volume original du flacon et/ou avec une concentration < 80 000 UI/ml doivent être utilisées immédiatement.
En cas d'administration par voie intrathécale ou intraventriculaire, les solutions reconstituées doivent être utilisées immédiatement.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de la lumière. Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas congeler. Conserver hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La dose standard recommandée pour un adulte est de 2 millions d'UI, devant être diluées dans 10 - 50 ml d'une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%. Après la reconstitution, la solution est limpide. La solution pour perfusion est destinée à un usage unique exclusivement. Le médicament non utilisé doit être éliminé.
En cas d'utilisation intrathécale ou intraventriculaire, le volume administré ne doit pas dépasser 1 ml (concentration reconstituée de 125 000 UI/ml).

Numéro d’autorisation

67406 (Swissmedic).

Présentation

Colistin pour perfusion 1 million d'UI: 1 emballage de 10 flacons perforables avec poudre [A]
Colistin pour perfusion 2 millions d'UI: 1 emballage de 10 flacons perforables avec poudre [A]

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel

Mise à jour de l’information

Juin 2023.