Propriétés/Effets

Code ATC
L01EE04
Mécanisme d’action
Le sélumétinib est un inhibiteur disponible par voie orale des protéines kinases activées par agents mitogènes 1 et 2 (MEK 1/2). Les protéines MEK1/2 constituent des éléments essentiels de la voie de signalisation RAF-MEK-ERK régulée par RAS qui est fréquemment activée dans divers types de cancers. Le sélumétinib bloque l’activité des protéines MEK et inhibe la croissance des lignées cellulaires activées via la voie de signalisation RAF-MEK-ERK.
Pharmacodynamique
Dans des modèles génétiquement modifiés de NF1 de souris à l’origine de neurofibromes, correspondant aux neurofibromes humains de type 1 du point de vue du génotype et du phénotype, l’administration par voie orale de sélumétinib a provoqué l’inhibition de la phosphorylation des ERK ainsi qu’une réduction du volume, de la prolifération, du nombre et de la croissance des neurofibromes.
Informations supplémentaires
Électrophysiologie cardiaque
À une dose correspondant à 1,5 fois la dose maximale recommandée, Koselugo n’allonge pas l’intervalle QT/QTc d’une manière cliniquement pertinente.
Efficacité clinique
SPRINT
L’efficacité de Koselugo a été évaluée dans le cadre d’une étude en ouvert, multicentrique et monobras [strate 1 de la phase II de l’étude SPRINT (NCT01362803)] chez 50 patients pédiatriques présentant des NFP inopérables liés à la NF1 et à l’origine d’une morbidité significative (NF1 = neurofibromatose de type 1; NFP = neurofibromes plexiformes). Pour être qualifié d’inopérable, le NFP devait ne pas pouvoir être complètement réséqué chirurgicalement sans risque de morbidité substantielle du fait d’un englobement de structures vitales ou de leur proximité, de son caractère invasif ou d’une vascularisation importante du NFP. Les patients ont été exclus en raison des toxicités oculaires suivantes: toute RSC présente ou passée, toute OVR présente ou passée, pression intraoculaire > 21 mm Hg (ou limite supérieure à la normale ajustée en fonction de l’âge) connue ou glaucome non contrôlé. De plus, les patients devaient présenter une morbidité significative concernant les NFP cibles. Les morbidités liées aux NFP présentes chez ≥ 20% des patients étaient les suivantes: défiguration, atteintes motrices, douleurs, dysfonction des voies respiratoires, limitation du champ visuel et dysfonction vésicale/intestinale. Les patients ont reçu du sélumétinib à raison de 25 mg/m2 de surface corporelle (SC) deux fois par jour pendant 28 jours (1 cycle de traitement), selon un schéma d’administration continu, jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG), défini par le pourcentage de patients présentant une réponse complète (définie comme disparition du NFP cible) ou une réponse partielle confirmée (définie comme une réduction ≥ 20% du volume du NFP, confirmée lors d’une évaluation tumorale ultérieure réalisée dans les 3 à 6 mois). Le NFP cible, à savoir le NFP à l’origine des complications ou symptômes cliniques pertinents (morbidités liées au NFP), a été évalué en termes de taux de réponse à l’aide d’une analyse centralisée d’IRM (imagerie par résonance magnétique) volumétrique d’après les critères REiNS (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis). La réponse tumorale a été évaluée à l’inclusion et pendant le traitement tous les 4 cycles pendant 2 ans, puis tous les 6 cycles. La durée de la réponse (DoR) a également été évaluée.
Au début de l’étude, l’âge médian des patients s’élevait à 10,2 ans (minmax: 3,5 – 17,4 ans), 60% étaient de sexe masculin, 84% étaient caucasiens.
Le volume médian du NFP cible à l’inclusion était de 487,5 ml (plage: 5,6 - 3820 ml). Les morbidités liées au NFP présentes chez > 20% des patients comprenaient défiguration, atteintes motrices, douleurs, dysfonction des voies respiratoires, déficience visuelle et dysfonction vésicale/intestinale.
Le critère d’évaluation principal TRG s’élevait à 66% (IC 95%, 51,2 – 78,8). Parmi ce pourcentage de patient s’élevant à 66% qui présentaient une réponse, tous manifestaient une réponse partielle (Partial Response, PR), aucun patient n’a manifesté de réponse complète (Complete Response, CR). Une analyse indépendante centralisée de la réponse tumorale d’après les critères REiNS a mis en évidence un TRG de 44% (IC 95%: 30,0; 58,7).
Le délai médian de survenue de la réponse était de 7,2 mois (plage: 3,3 mois – 1,6 an).
La DoR médiane à compter de la survenue de la réponse n’a pas été atteinte; au moment de l’évaluation des données, la durée médiane de suivi était de 22,1 mois. Parmi les patients qui présentaient une réponse, 27 (82%) d’entre eux ont manifesté une DoR supérieure à 12 mois.
Résultats actualisés selon les données cut-off du 31 mars 2021
Le critère d’évaluation principal TRG s’élevait à 68% (IC 95%, 53,3 – 80,5). Parmi ce pourcentage de patient s’élevant à 68% qui présentaient une réponse, tous manifestaient une réponse partielle (Partial Response, PR), aucun patient n’a manifesté de réponse complète (Complete Response, CR).
Après une période de suivi médiane de 41,3 mois, le délai médian de survenue de la réponse ainsi que le pourcentage de patients avec une DoR supérieure à 12 mois étaient inchangés. La DoR médiane à compter de la survenue de la réponse n’a pas été atteinte.