Pharmacocinétique

Lors de l’administration de la dose recommandée de 25 mg/m2 de SC deux fois par jour chez les patients pédiatriques (âgés de 3 à ≤ 18 ans), la moyenne géométrique (coefficient de variation [% CV]) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) était de 731 (62%) ng/ml et celle de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament (ASC0-12) après la première dose était de 2 009 (35%) ng·h/ml. L’ASC et la Cmax du sélumétinib ont augmenté de manière proportionnelle à la dose sur un intervalle de doses allant de 20 mg/m2 à 30 mg/m2 (soit 0,8 à 1,2 fois la dose recommandée). Une accumulation minime à l’état d’équilibre a été observée à hauteur de ~1,1 lors d’une administration deux fois par jour.
Absorption
Chez les sujets sains adultes, la biodisponibilité orale absolue moyenne du sélumétinib était de 62%.
Après administration par voie orale, le sélumétinib est absorbé rapidement, avec un pic de concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre (tmax) atteint entre 1 à 1,5 heure après.
Effet de la nourriture
Une analyse PK basée sur la population, incluant des enfants et des adolescents atteints de NF1 et de PN inopérable, des adultes atteints de cancers solides avancés et des sujets sains issus de 15 études, a montré que l’administration simultanée d’un repas pauvre en graisse ou riche en graisse entraînait une réduction moyenne de l’exposition (ASC) au sélumétinib par rapport à l’administration à jeun (23,1% et 20,7%, respectivement), qui n’a pas été considérée comme cliniquement pertinente (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Dans des études cliniques séparées conduites chez des sujets sains adultes, une dose de 75 mg de sélumétinib administrée avec un repas à forte teneur en lipides a produit une diminution moyenne de la Cmax de 50% par rapport à une administration à jeun. L’ASC moyenne du sélumétinib a été réduite de 16%, et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) a été allongé d’environ 1,5 heure.
Chez les sujets sains adultes, une dose de 50 mg de sélumétinib administrée avec un repas à faible teneur en lipides a produit une Cmax de 60% plus basse que celle obtenue à jeun. L’ASC du sélumétinib a été réduite de 38% et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (tmax) a été allongé d’environ 0,9 heure.
Chez les patients adolescents atteints de NF1 et de PN inopérable traités par plusieurs doses de 25 mg/m2 deux fois par jour, La co-administration de sélumétinib et d’un repas pauvre en graisse a entraîné une diminution de 24% de la Cmax par rapport à l’administration à jeun. L’ASC du sélumétinib a diminué de 8% et le tmax a été prolongé d’environ 0,57 heure.
Distribution
Le volume apparent moyen de distribution à l’état d’équilibre du sélumétinib, aux doses allant de 20 à 30 mg/m2 de SC, allait de 78 à 171 l chez les patients pédiatriques.
In-vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 98,4% chez l’être humain. Le sélumétinib se lie principalement à l’albumine sérique (96,1%), davantage qu’à l’α 1-glycoprotéine acide (< 35%).
Métabolisme
In vitro, le sélumétinib subit des réactions métaboliques de phase 1, notamment une oxydation de la chaîne latérale, une N-déméthylation et une perte de la chaîne latérale pour former des métabolites amide et acide. Le CYP3A4 est la principale isoforme responsable du métabolisme oxydatif du sélumétinib, les CYP2C19, CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 et CYP3A5 étant impliqués dans une moindre mesure. Les études in-vitro indiquent que le sélumétinib subit également des réactions métaboliques de phase 2 directes pour former des glucuronoconjugués, impliquant principalement les enzymes UGT1A1 et UGT1A3. La glucuronoconjugaison est une voie d’élimination importante pour les métabolites de phase 1 du sélumétinib, impliquant plusieurs isoformes UGT. Selon des estimations, 56% de la clairance intrinsèque constatée du sélumétinib in vitro est imputable au métabolisme des CYP, et, à hauteur de 29%, à la glucuronidation directe par les enzymes UGT.
Après administration par voie orale de 14C-sélumétinib à des sujets sains de sexe masculin, le sélumétinib sous forme inchangée (~40% de la radioactivité) et d’autres métabolites comme le glucuronide du métabolite imidazoindazole (M2; 22%), le sélumétinib-glucuronide (M4; 7%), le Ndesméthylsélumétinib (M8; 3%), et l’acide Ndesméthyl carboxylique (M11; 4%) représentaient la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma humain. Le Ndesméthylsélumétinib représente moins de 10% des taux de sélumétinib dans le plasma humain, mais il est environ 3 à 5 fois plus puissant que la molécule mère, contribuant pour environ 21% à 35% de l’activité pharmacologique globale.
Élimination
Chez les sujets sains adultes, après une dose orale unique de 75 mg de sélumétinib radiomarqué, 59% de la dose ont été retrouvés dans les selles (19% sous forme inchangée) et 33% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines (< 1% sous forme inchangée) au bout de 9 jours de recueil d’échantillons.
Chez les patients pédiatriques, à une posologie de 25 mg/m2 de SC, le sélumétinib a une clairance orale apparente de 8,8 litres/h et une demi-vie d’élimination moyenne de ~6,2 heures.
Interactions
In vitro, le sélumétinib n’est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 et CYP2E1. In vitro, le sélumétinib n’est pas un inducteur des CYP3A4, CYP1A2 et CYP2B6.
Interactions avec les protéines de transport
Selon des études in-vitro, le sélumétinib constitue un substrat pour la BCRP et pour le transporteur Pgp; toutefois, des interactions cliniquement pertinentes avec d’autres médicaments chez l’enfant et l’adolescent sont cependant improbables à la posologie recommandée. Des études in-vitro laissent à penser que le sélumétinib, à la posologie recommandée pour les enfants et les adolescents, n’a pas d’effet inhibiteur sur la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), la glycoprotéine P (P-gp), l’OATP1B1, l’OATP1B3, l’OCT2, l’OAT1, l’OAT3, le MATE1 ou le MATE2K.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Des sujets adultes présentant une fonction hépatique normale (n = 8) et atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, n = 8) ont reçu 50 mg de sélumétinib, des sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, n = 8) ont reçu une dose de 50 ou 25 mg, et des sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, n = 8) ont reçu une dose de 20 mg. Les ASC normalisées en fonction de la dose de sélumétinib totale et de la fraction libre correspondaient chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à respectivement 86% et 69% des valeurs d’ASC chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. L’exposition (ASC) au sélumétinib était plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C); les valeurs d’ASC du sélumétinib total et de la fraction libre correspondaient respectivement à 159% et 141% (Child-Pugh B) et à 157% et 317% (Child-Pugh C) de celles des sujets présentant une fonction hépatique normale (voir la rubrique Posologie/Mode d’emploi).
Troubles de la fonction rénale
L’exposition à une dose de 50 mg de sélumétinib administrée par voie orale a été évaluée chez des sujets adultes présentant une fonction rénale normale (n = 11) et des sujets atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT: n = 12). Le groupe IRT a présenté une Cmax et une ASC respectivement 16% et 28% plus faibles, la fraction libre de sélumétinib étant 35% plus élevée chez les sujets atteints d’IRT. Par conséquent, les ratios pour la Cmax et l’ASC de la fraction libre étaient de 0,97 et 1,13 dans le groupe IRT par rapport au groupe présentant une fonction rénale normale. Une légère augmentation, d’environ 20%, du ratio métabolite Ndesméthyl/molécule mère pour l’ASC a été détectée dans le groupe IRT par rapport au groupe présentant une fonction rénale normale. Étant donné que l’exposition chez les sujets atteints d’IRT était similaire à celle des sujets présentant une fonction rénale normale, aucune investigation n’a été réalisée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. On part du principe que l’insuffisance rénale ne devrait pas avoir d’influence significative sur l’exposition au sélumétinib (voir rubrique Posologie/Mode d’emploi).
Origine ethnique
L’exposition au sélumétinib semble être plus importante chez les sujets sains adultes japonais, asiatiques non japonais et indiens que chez les sujets adultes occidentaux. Cependant, il existe une très grande similitude avec les sujets occidentaux après correction en fonction du poids ou de la SC. Aucun ajustement de la dose initiale n’est recommandé chez les patients pédiatriques asiatiques, mais ces derniers doivent être surveillés étroitement afin de détecter d’éventuels effets indésirables.