Données précliniques

Toxicité en cas d’administration répétée
Dans les études de toxicité à doses répétées chez des souris et des rats (jusqu’à 26 semaines), les principaux effets observés après exposition au sélumétinib étaient cutanés. Des croûtes associées à des érosions microscopiques et à des ulcérations ont été observées chez le rat à une exposition à la fraction libre similaire à l’exposition clinique (ASC de la fraction libre) à la MRHD (dose maximale recommandée chez l’homme); des inflammations et ulcérations au niveau du tractus GI associées à des anomalies secondaires au niveau du foie et du système lymphoréticulaire ont été observées chez la souris à des expositions à la fraction libre correspondant à environ 28 fois l’exposition clinique à la fraction libre à la MRHD; une dysplasie de la plaque de croissance (dysplasie épiphysaire) a été observée chez le rat mâle ayant reçu du sélumétinib à une exposition à la fraction libre correspondantà 11 fois l’exposition clinique à la fraction libre à la MRHD. Les anomalies GI ont montré des signes de réversibilité après une période de récupération. La réversibilité n’a pas été évaluée pour les toxicités cutanées et la dysplasie épiphysaire.
Un engorgement vasculaire des corps caverneux du muscle bulbocaverneux a été observé chez les souris mâles dans une étude de 26 semaines à 28 fois l’exposition clinique à la fraction libre à la MRHD ayant conduit à une obstruction significative de l’appareil urinaire ainsi qu’à une inflammation et une hémorragie luminale de l’urètre ayant conduit au décès prématuré de souris mâles.
Mutagénicité
In vitro, le sélumétinib n’a pas montré de potentiel mutagène ou clastogène, mais des études portant sur le micronoyau chez la souris ont mis en avant une augmentation des érythrocytes et des micronoyaux immatures (aberrations chromosomiques), phénomène provenant surtout d’un mécanisme d’action aneugénique. L’exposition moyenne à la fraction libre (Cmax) à la dose sans effet observable (NOEL – No Observed Effect Level) était environ 27 fois supérieure à l’exposition clinique à la fraction libre à la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD) de 25 mg/m2 de SC.
Carcinogénicité
Dans le cadre d’une étude de 6 mois menée sur des souris transgéniques rasH2 soumises à une exposition libre au sélumétinib à hauteur de 24 fois (femelles) ou 16 fois (mâles) de l’ASC de la fraction libre clinique chez l’homme à la MRHD, et dans le cadre d’une étude de 2 ans portant sur la cancérogénicité sur les rats soumis à une exposition libre au sélumétinib à hauteur de 2,9 fois (femelles) ou 3,7 fois (mâles) de l’ASC de la fraction libre clinique chez l’homme à la MRHD, ce produit n’a pas montré d’effet cancérigène.
Toxicité sur la reproduction
Fertilité
Dans le cadre d’une étude menée sur 6 mois chez la souris, on n’a pas observé d’impact sur les performances d’accouplement chez les mâles après administration d’une dose allant jusqu’à 20 mg/kg deux fois par jour (correspondant à 22 fois l’ASC de la fraction libre chez l’homme à la MRHD). Chez les femelles, les performances d’accouplement et la fertilité n’ont pas été affectées avec une dose de sélumétinib allant jusqu’à 12,5 mg/kg deux fois par jour, mais une légère diminution du nombre de fœtus vivants a été observée à ce niveau de dose. Au bout de trois semaines sans traitement, aucun effet n’était plus observable sur chacun de ces paramètres. La dose sans effet toxique observable (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), aussi bien pour la toxicité maternelle qu’en termes d’effets sur les performances de la reproduction, était de 2,5 mg/kg deux fois par jour (environ 3,5 fois l’ASC de la fraction libre chez l’homme à la MRHD).
Toxicité embryofœtale
Des études portant sur le développement embryofœtal chez la souris à des doses ne présentant pas de toxicité maternelle significative, le sélumétinib a réduit le nombre de fœtus vivants en raison de pertes post-implantatoires accrues, et a entraîné une diminution du poids moyen des fœtus et des souriceaux nouveau-nés ainsi que la survenue plus fréquente d’une ouverture prématurée des yeux et d’une fente palatine. Ces effets ont été observés lors d’une exposition à hauteur de > 3,5 fois l’exposition clinique à l’ASC de la fraction libre chez l’homme à la MRHD, ce qui indique que le sélumétinib pourrait potentiellement occasionner des malformations fœtales.
Développement prénatal et postnatal
L’administration de sélumétinib à ces souris gestantes à partir du 6e jour de la gestation et jusqu’au 20e jour de la lactation a eu pour effet une diminution du poids corporel des petits; de plus, au 21e jour post-partum, moins de petits satisfaisaient au critère de la contraction pupillaire. Une augmentation, liée au traitement, de l’incidence des malformations (ouverture prématurée d’un œil/des yeux, fente palatine) a été rapportée, quelle que soit la posologie. Ces malformations ont été constatées pour une concentration dans le sang de la mère (Cmax) correspondant à 0,4 fois la Cmax de concentration moyenne clinique libre chez l’homme à la MRHD.
Le sélumétinib et ses métabolites actifs ont été excrétés dans le lait des souris allaitantes à des concentrations à peu près équivalentes à celles retrouvées dans le plasma.