Posologie/Mode d’emploiLe traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de tumeurs liées à la NF1.
Posologie usuelle
La dose recommandée de Koselugo est de 25 mg/m2 de surface corporelle (SC), deux fois par jour (avec un intervalle d’environ 12 heures entre deux prises).
La posologie est déterminée au cas par cas en fonction de la SC (mg/m2) et arrondie au palier de 5 mg ou 10 mg le plus proche (jusqu’à une dose maximale par prise de 50 mg). Pour obtenir la dose souhaitée, on peut combiner plusieurs gélules de Koselugo de différents dosages (Tableau 1). Koselugo n’est pas recommandé pour les patients dont la SC est < 0,55 m2.
Tableau 1 Schéma posologique du sélumétinib 25 mg/m2 deux fois par jour
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Surface corporelle (SC)*
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Dose recommandée
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0,55 – 0,69 m2
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20 mg le matin et 10 mg le soir
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0,70 – 0,89 m2
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20 mg deux fois par jour
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0,90 – 1,09 m2
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25 mg deux fois par jour
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1,10 – 1,29 m2
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30 mg deux fois par jour
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1,30 – 1,49 m2
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35 mg deux fois par jour
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1,50 – 1,69 m2
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40 mg deux fois par jour
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1,70 – 1,89 m2
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45 mg deux fois par jour
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≥ 1,90 m2
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50 mg deux fois par jour
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* La posologie recommandée pour les patients dont la SC est inférieure à 0,55 m2 n’a fait l’objet d’aucune étude.
Durée du traitement
Le traitement par Koselugo se poursuivra jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. On ne dispose que de données limitées pour les patients âgés de plus de 18 ans; par conséquent, la poursuite du traitement à l’âge adulte devra se décider en fonction du rapport bénéfice/risque individuel évalué par le médecin. Toutefois, débuter un traitement par Koselugo chez l’adulte n’est pas approprié.
Mode d’administration
Koselugo doit être pris pendant ou en-dehors des repas (voir Pharmacocinétique).
Les gélules Koselugo doivent être avalées entières avec de l’eau. Elles ne doivent pas être croquées, dissoutes ou ouvertes.
Koselugo ne doit pas être administré aux patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas avaler la gélule entière. Les patients doivent être évalués avant le début du traitement afin de déterminer leur capacité à avaler une gélule. Les techniques habituelles pour avaler un médicament doivent apparaître suffisantes pour permettre la déglutition des gélules de Koselugo. Si un patient a des difficultés pour avaler une gélule, il est possible de l’orienter vers un professionnel de santé approprié tel qu’un logopédiste afin de trouver des méthodes adaptées à ce patient.
Oubli de dose
En cas d’oubli d’une dose de Koselugo, le patient ne doit prendre la dose oubliée que s’il reste plus de 6 heures avant la dose suivante prévue.
Vomissements
En cas de vomissements après l’administration de Koselugo, le patient doit poursuivre son traitement avec la dose suivante prévue. Le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire.
Ajustement de la dose du fait d’effets indésirables/d’interactions
Une réduction de la dose et/ou une interruption temporaire ou définitive du traitement par Koselugo peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance du patient (voir Mises en garde et précautions et Effets indésirables).
Les réductions de dose recommandées peuvent nécessiter le fractionnement de la dose journalière en deux prises de gélules de différents dosages ou la prise d’une seule dose journalière (Tableau 2).
Tableau 2 Réduction de la dose recommandée de Koselugo du fait des effets indésirables
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Surface corporelle (SC)
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Première réduction de la dose (mg/dose)
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Deuxième réduction de la dose* (mg/dose)
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le matin
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le soir
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le matin
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le soir
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0,55 – 0,69 m2
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10
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10
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10 une fois par jour
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0,70 – 0,89 m2
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20
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10
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10
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10
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0,90 – 1,09 m2
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25
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10
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10
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10
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1,10 – 1,29 m2
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25
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20
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20
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10
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1,30 – 1,49 m2
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25
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25
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25
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10
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1,50 – 1,69 m2
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30
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30
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25
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20
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1,70 – 1,89 m2
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35
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30
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25
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20
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≥ 1,90 m2
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35
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35
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25
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25
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* Il faut arrêter définitivement le traitement chez les patients ne tolérant pas Koselugo malgré deux réductions de la dose
Tableau 3 Modifications posologiques recommandées de Koselugo du fait d’effets indésirables
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Sévérité de l’effet indésirable*
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Modifications de la dose recommandées
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Cardiomyopathie [voir Mises en garde et précautions]
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·Réduction asymptomatique de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) de 10% ou plus par rapport à la valeur initiale et FEVG en dessous de la limite inférieure de la normale
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Le traitement doit être interrompu jusqu’à normalisation. Reprendre le traitement à une dose réduite.
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·Réduction symptomatique de la FEVG
·Réduction de la FEVG de grade 3 ou 4
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Arrêter définitivement le traitement.
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Toxicité oculaire [voir Mises en garde et précautions]
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·Décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien (Retinal Pigment Epithelial Detachment, RPED)
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Le traitement doit être interrompu jusqu’à normalisation. Reprendre le traitement à une dose réduite.
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·Rétinopathie séreuse centrale (RSC)
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Arrêter définitivement le traitement.
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Toxicité gastro-intestinale [voir Mises en garde et précautions]
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·Diarrhées de grade 3
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Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement à la même dose. Si, au bout de 3 jours, on ne constate pas d’amélioration, il faut arrêter définitivement le traitement.
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·Diarrhées de grade 4
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Arrêter définitivement le traitement.
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·Colite de grade 3 ou 4
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Arrêter définitivement le traitement.
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Toxicité cutanée [voir Mises en garde et précautions]
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·Grade 3 ou 4
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Le traitement doit être interrompu jusqu’à amélioration. Reprendre le traitement à une dose réduite.
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Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine [voir Mises en garde et précautions]
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·CPK augmentée grade 4
·CPK augmentée de n’importe quel grade et myalgie
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Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement à une dose réduite. Si, au bout de 3 semaines, on ne constate pas d’amélioration, il faut arrêter définitivement le traitement.
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·Rhabdomyolyse
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Arrêter définitivement le traitement.
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Autres effets indésirables [voir Effets indésirables]
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·Intolérance de grade 2
·Grade 3
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Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement à une dose réduite.
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·Grade 4
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Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement à une dose réduite. Envisager un arrêt définitif du traitement.
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* D’après la version 4.03 de la classification CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
D’après les études cliniques, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la dose de départ doit être réduite à 20 mg/m2 de SC, deux fois par jour. Koselugo n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir Cinétique pour certains groupes de patients - Troubles de la fonction hépatique).
Tableau 4 Posologie recommandée de Koselugo en cas d’insuffisance hépatique modérée
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Surface corporelle
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Troubles modérés de la fonction hépatique
(Child-Pugh B)
(mg/dose)
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Le matin
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Le soir
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0,55 – 0,69 m2
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10
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10
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0,70 – 0,89 m2
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20
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10
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0,90 – 1,09 m2
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20
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20
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1,10 – 1,29 m2
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25
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25
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1,30 – 1,49 m2
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30
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25
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1,50 – 1,69 m2
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35
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30
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1,70 – 1,89 m2
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35
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35
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≥ 1,90 m2
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40
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40
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Patients présentant des troubles de la fonction rénale
D’après les essais cliniques, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou chez ceux présentant une insuffisance rénale au stade terminal (IRT) (voir Cinétique pour certains groupes de patients – Troubles de la fonction rénale).
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de Koselugo pour les enfants âgés de moins de 3 ans ne sont pas établies. Actuellement, aucune donnée n’est disponible à cet égard.
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