Propriétés/Effets

Code ATC
L01AA09
Mécanisme d'action
Le chlorhydrate de bendamustine est un agent antitumoral alkylant possédant une activité originale. L'effet cytotoxique et antinéoplasique du chlorhydrate de bendamustine est essentiellement basé sur sa capacité à former des liaisons au niveau de l'ADN simple et double brin par alkylation. Les fonctions de transcription, réplication et réparation de l'ADN sont ainsi perturbées. De plus, il a été montré que le chlorhydrate de bendamustine exerçait également une activité antimétabolique (effet purine-like).
Pharmacodynamique
L'effet antitumoral du chlorhydrate de bendamustine a été démontré dans de nombreuses études in vitro réalisées avec différentes lignées cellulaires tumorales (cancer du sein, cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules, carcinome ovarien et différents types de leucémies), et in vivo dans différents modèles expérimentaux de tumeur de la souris, du rat et d'origine humaine (mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémie et cancer du poumon à petites cellules).
Le chlorhydrate de bendamustine a montré un profil d'activité sur les lignées cellulaires tumorales humaines différent de celui des autres agents alkylants. Cet agent a démontré pas ou très peu de résistances croisées dans les lignées cellulaires tumorales humaines possédant différents mécanismes de résistance aux médicaments, au moins en partie en raison de la persistance comparativement plus longue de l'interaction avec l'ADN.
De plus, des études cliniques ont montré l'absence de résistance croisée totale de la bendamustine avec les anthracyclines, les agents alkylants ou le rituximab.
Efficacité clinique
Etude clinique dans la leucémie lymphoïde chronique
Lors d'une étude prospective ouverte, randomisée, multicentrique, 305 patients présentant une leucémie lymphoïde chronique de stade Binet B ou C requérant un traitement ont été inclus. Un traitement de première ligne par la bendamustine i.v. 100 mg/m2 aux jours 1 et 2 (B) a été comparé à un traitement à base de chlorambucil 0,8 mg/kg aux jours 1 et 15 (C). La médiane de survie sans progression a été significativement plus longue chez les patients recevant le traitement B que les patients recevant le traitement C (22 mois versus 9 mois, p <0,0001). La durée médiane de rémission a été de 19 mois avec le traitement B et de 6 mois avec le traitement C (p <0,0001). L'évaluation du profil de sécurité d'emploi pour chacun des deux traitements n'a pas montré d'effet indésirable inattendu tant dans leur type et que leur fréquence.
Etudes cliniques portant le traitement du lymphome non hodgkinien en association avec le rituximab
L'étude pivot randomisée de phase III a comparé le traitement de première ligne comprenant des cycles de 4 semaines de bendamustine i.v. 90 mg/m² aux jours 1 et 2 en association avec rituximab i.v. 375 mg/m2 au jour 1 (traitement BR) aux cycles de 3 semaines comprenant du rituximab i.v. 375 mg/m2 au jour 1 et le régime standard CHOP (cyclophosphamide 750 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, vincristine 1,4 mg/m2 et prednisone 100 mg) chez 549 patients présentant un lymphome non hodgkinien (LNH) indolent à un stade avancé ou un lymphome du manteau. Le nombre maximal de 6 cycles a été administré à 82% des patients sous BR et à 86% des patients sous R-CHOP. Lors de l'évaluation par l'investigateur, une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie sans progression a été atteinte chez les patients sous BR par rapport à ceux sous R-CHOP (médiane 61,4 mois vs 31,3 mois, HR=0,607, p<0,0001). A l'exception de résultats comparables pour le lymphome de la zone marginale, cette différence significative de survie sans progression entre les deux groupes de traitement s'est aussi maintenue dans les sous-groupes histologiques et par classe d'âge (<65 ans et ≥65 ans). Le traitement BR a également conduit à des taux de rémission complète significativement plus élevés (43% vs 29%, p<0,0009). Lors de l'évaluation par un comité de pairs indépendant, la survie sans progression était de 30,6 vs 23,3 mois, HR=0,735 (0,50, 1,08), p=0,0420 selon les critères de l'OMS et de 33,1 vs 28,2 mois, HR=0,687 (0,45, 1,05), p=0,03 selon les critères de l'IWG.
L'évaluation intermédiaire par un comité de pairs indépendant d'une autre étude randomisée, ouverte et en groupes parallèles avec du chlorhydrate de bendamustine et du rituximab (BR) comparé à du rituximab, cyclophosphamide, vincristine et prednisone (R-CVP) ou à du rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R-CHOP) en traitement de première ligne de 336 patients présentant un LNH indolent à un stade avancé ou un lymphome du manteau a aussi mis en évidence une meilleure réponse avec la thérapie BR (rémissions complètes: 31% vs 25%; réponse globale: 96% vs 91%). La réponse dans la population avec LNH indolent était tout aussi bonne. Dépression médullaire (72% vs 43%), alopécie (35% vs 3%) ainsi que neuropathies périphériques (25% vs 3%) étaient plus fréquentes sous traitement R-CHOP/R-CVP, alors que le bras de traitement BR a donné lieu à davantage de réactions cutanées et d'hypersensibilité (16% vs 8% et 10% vs 4%).
Etudes cliniques portant sur le lymphome non hodgkinien après traitement par rituximab
Dans une étude non contrôlée, multicentrique et ouverte, 100 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent réfractaire au rituximab en monothérapie ou en association ont été traités par du chlorhydrate de bendamustine en monothérapie. Les patients avaient reçu auparavant une médiane de 3 cycles de chimiothérapie et une médiane de 2 cycles de traitement contenant du rituximab. Les patients étaient soit non répondeurs au traitement préalable par rituximab, soit la maladie avait progressé dans les 6 mois. La dose de chlorhydrate de bendamustine était de 120 mg/m2 i.v. aux jours 1 et 2 et planifiée pour au moins 6 cycles. Le taux de réponse globale, évalué par un comité de pairs indépendant, était de 75%, dont 17% de réponse complète (RC et RCu) et 58% de réponse partielle. La durée médiane de rémission était de 40 semaines.
Une autre étude non contrôlée, multicentrique et ouverte a inclus 76 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent ou transformé. Les patients étaient soit non répondeurs après 6 mois à un traitement par rituximab en monothérapie ou en association, soit avaient présenté des effets indésirables après un traitement précédent par rituximab. Les patients avaient précédemment reçu une médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou de traitement biologique ainsi qu'un nombre médian de 2 cycles de rituximab. Le taux de réponse globale était de 76%, avec une durée médiane de réponse de 5 mois (29 semaines [95% IC 22,1, 43,1]).
Une troisième étude non contrôlée, multicentrique et ouverte a inclus 69 patients présentant un lymphome non hodgkinien indolent récidivant ou réfractaire ou un lymphome à manteau et ayant reçu auparavant 1 à 7 cycles de chimiothérapie et/ou de biothérapie. 25 d'entre eux avaient été réfractaires au rituximab. Le taux de réponse globale chez tous les patients était de 91,3% et de 96,0% dans le groupe de patients réfractaires au rituximab; après un suivi de 12 mois, la survie moyenne sans progression n'était pas encore atteinte.