Mises en garde et précautions

Myélosuppression
Les patients traités par Bendamustine Sandoz peuvent présenter une myélosuppression. La numération formule sanguine doit être étroitement surveillée et le traitement interrompu en cas de taux de leucocytes et/ou de plaquettes respectivement ≤3000/μl ou ≤75'000/μl, jusqu'à ce que les valeurs remontent à respectivement ≥4000/μl ou ≥100'000/μl. Au cycle suivant, le traitement devra si nécessaire être poursuivi avec une dose réduite.
Infections
Des cas d'infections graves et fatales sont survenus au cours du traitement avec bendamustine, notamment des infections bactériennes (septicémie, pneumonie) et des infections opportunistes incluant pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), virus varicelle-zona (VZV) et cytomégalovirus (CMV). Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés après l'utilisation de la bendamustine, particulièrement en association avec le rituximab ou l'obinutuzumab. Le traitement par bendamustine peut provoquer une lymphopénie prolongée (<600/μl) et un faible taux de lymphocytes T CD4+ (lymphocytes T auxiliaires) (<200/μl) pendant au moins 7−9 mois après l'arrêt du traitement. La lymphopénie et l'appauvrissement des cellules T CD4+ sont plus prononcés lorsque la bendamustine est associée au rituximab. Les patients présentant une lymphopénie et un faible nombre de lymphocytes T CD4+ sont plus sensibles aux infections (opportunistes) après un traitement par bendamustine.
Envisager une LEMP dans le diagnostic différentiel chez les patients présentant de nouveaux signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, ou une aggravation de ces signes et symptômes. En cas de suspicion d'une LEMP, procéder à des évaluations appropriées du diagnostic et interrompre le traitement jusqu'à l'exclusion de la LEMP.
Afin de réduire les risques, les mesures suivantes sont recommandées:
·Surveillance étroite des patients pour une lymphopénie à long terme (<500/μl) et un faible taux de lymphocytes T CD4+ (lymphocytes T auxiliaires) (<200/μl).
·Surveillance étroite des symptômes respiratoires tout au long du traitement.
·Co-administration d'agents prophylactiques antimicrobiens en cas de lymphopénie (<500/μl) et faible taux de lymphocytes T CD4+ (<200/μl), ainsi que d'autres traitements de soutien avec du G-CSF et/ou de l'immunoglobuline selon les besoins.
·Conseiller aux patients de signaler rapidement tout nouveau signe d'infection, y compris la survenue de fièvre ou de symptômes respiratoires.
·L'arrêt du traitement doit être envisagé en cas de signes d'infections (opportunistes) (voir «Contre-indications»).
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation de l'hépatite B a été observée chez des patients porteurs chroniques de ce virus ayant été traités par bendamustine. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou abouti à une issue fatale. Le dépistage du VHB doit être effectué avant l'instauration du traitement par Bendamustine Sandoz. Des spécialistes des pathologies hépatiques et du traitement de l'hépatite B doivent être consultés avant de débuter un traitement chez les patients présentant un résultat positif au dépistage de l'hépatite B (y compris lorsque la maladie est active) et pendant le traitement si les résultats s'avèrent positifs au test du VHB. Les patients infectés par le VHB nécessitant un traitement par Bendamustine Sandoz doivent faire l'objet d'une surveillance étroite des symptômes d'infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement et au moins 7−9 mois après la fin du traitement (voir «Effets indésirables»).
Réactions cutanées
Des réactions cutanées telles que des éruptions cutanées, des réactions cutanées toxiques et des exanthèmes bulleux ont été rapportés lors de l'utilisation de bendamustine. Certaines réactions cutanées ont été rapportées avec l'utilisation de bendamustine en association avec d'autres agents cytotoxiques et, par conséquent, la responsabilité de bendamustine est incertaine.
Si des réactions cutanées surviennent, elles peuvent être progressives et augmenter avec la poursuite du traitement. En cas de réactions cutanées progressives, le traitement par Bendamustine Sandoz doit être interrompu ou arrêté. Il convient d'interrompre le traitement en cas de réactions cutanées sévères avec une relation de causalité présumée avec le traitement par Bendamustine Sandoz.
Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique, parfois fatals, ont été rapportés chez des patients traités par bendamustine associé à l'allopurinol ou à l'allopurinol et au rituximab.
Des cas isolés de Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) ont été signalés chez des patients traités par bendamustine en association avec le rituximab.
Cancer de la peau non-mélanome
Dans des études cliniques, une augmentation du risque de cancer de la peau non-mélanome (carcinome basocellulaire et cancer épidermoïde) a été observée chez les patients recevant des traitements contenant de la bendamustine. Il est recommandé de procéder à un examen périodique de la peau chez tous les patients, particulièrement chez ceux présentant des facteurs de risque pour le cancer de la peau.
Troubles cardiaques
La kaliémie doit être étroitement surveillée pendant le traitement à Bendamustine Sandoz. Lorsque la kaliémie est <3,5 mEq/l, une supplémentation en potassium doit être administrée et un ECG doit être réalisé.
Des cas fatals d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés avec le traitement à la bendamustine. Les patients atteints d'une cardiopathie actuelle ou antérieure doivent être étroitement surveillés.
Syndrome de lyse tumorale
Le traitement doit être mis en œuvre avec la plus grande prudence chez les patients ayant un risque de lyse tumorale (p.ex. les patients avec une haute charge tumorale >25x 109/l). Lors de quelques essais cliniques, un syndrome de lyse tumorale associé au bendamustine a été rapporté au cours du traitement. Un syndrome de lyse tumorale peut survenir dans les 48 heures suivant la première dose de Bendamustine Sandoz; sans traitement approprié, il peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et le décès. Les mesures préventives telles que le maintien d'une hydratation adéquate et une surveillance étroite du bilan sanguin, en particulier des concentrations en potassium et en acide urique, et l'utilisation d'agents hypo-uricémiants (allopurinol ou rasburicase) doit être envisagée préalablement au traitement. Cependant, l'allopurinol ne doit pas être utilisé en association avec Bendamustine Sandoz (voir «Réactions cutanées»).
Anaphylaxie
Des réactions à la perfusion du bendamustine ont été fréquemment observées au cours des essais cliniques. Les symptômes sont généralement légers et se manifestent par de la fièvre, des frissons, des démangeaisons et des éruptions cutanées. Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes graves sont survenues. Après le premier cycle de traitement, les patients doivent être interrogés sur la survenue de symptômes suggérant une réaction à la perfusion. Chez les patients ayant présenté des réactions liées à la perfusion, des mesures préventives incluant l'administration d'antihistaminiques, d'antipyrétiques et de corticoïdes (déxamethasone oral ou i.v.) au cours des cycles de traitement suivants, doivent être mises en œuvre afin de prévenir le risque de réactions sévères. Les patients ayant des réactions allergiques de grade III ou supérieur n'ont généralement reçu aucune autre dose.
Contraception
Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène. Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement. Les hommes ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement et ce jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci. En raison du risque d'infertilité irréversible, ils doivent éventuellement s'enquérir de la possibilité de conservation de leur sperme avant de débuter le traitement par Bendamustine Sandoz.
Extravasation
En cas d'extravasation, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et l'aiguille d'infusion retirée après une courte aspiration. La zone affectée doit ensuite être refroidie et le bras doit être surélevé. L'intérêt d'autres mesures de traitement comme l'utilisation de corticoïdes n'a pas été clairement établi.
Deuxièmes tumeurs primaires
Le risque de syndromes myélodysplasiques et de leucémie myéloïde aiguë est augmenté chez les patients traités par des agents alkylants (y compris le chlorhydrate de bendamustine). Une deuxième tumeur primaire peut se développer plusieurs années après la fin de la chimiothérapie.