Propriétés/Effets

Code ATC B01AC22
Mécanisme d'action
Le prasugrel inhibe spécifiquement l'activation et l'agrégation plaquettaire par liaison irréversible de son métabolite actif aux récepteurs à l'ADP de type P2Y12 sur les plaquettes.
Comme les plaquettes participent à l'apparition et/ou à l'évolution des complications thrombotiques dans le cadre de l'athérosclérose, l'inhibition de leur fonction peut réduire la fréquence des événements cardiovasculaires, par ex. décès, infarctus du myocarde ou AVC.
Pharmacodynamique
Après administration d'une dose de charge de 60 mg de prasugrel, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP est survenue après 15 minutes avec 5 µM d'ADP et après 30 minutes avec 20 µM d'ADP.
Chez 89% des sujets sains, l'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire est de 83% avec 5 µM d'ADP et de 79% avec 20 µM d'ADP; chez les patients présentant une athérosclérose stable, une inhibition de l'agrégation plaquettaire d'au moins 50% est atteinte après une heure avec les deux concentrations d'ADP.
L'inhibition plaquettaire par le prasugrel a présenté une faible variabilité aussi bien inter-sujets (9%) qu'intra-sujet (12%) avec 5 µM d'ADP comme avec 20 µM d'ADP.
L'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire à l'état d'équilibre a été de 69% et de 74% avec 20 µM et 5 µM d'ADP respectivement et a été atteinte après 3 à 5 jours de traitement avec une dose d'entretien de 10 mg par jour après une dose de charge. Pendant la phase d'entretien, l'agrégation plaquettaire était inhibé ≥20% chez plus de 98% des sujets.
La fonction plaquettaire s'est normalisée progressivement après la fin du traitement en 7 à 9 jours après administration d'une dose de charge de 60 mg ou en 5 jours chez les patients ayant pris la dose d'entretien et ayant présenté une concentration constante.
Données sur le switch thérapeutique:
Un résultat comparable a été constaté dans une étude pharmacodynamique à trois bras: la plus forte inhibition plaquettaire a été observée sous des doses de charge de 600 mg de clopidogrel suivies de 60 mg de prasugrel, par rapport à 600 mg de clopidogrel suivis de 30 mg de prasugrel. Comme l'on pouvait s'y attendre, l'inhibition plaquettaire dans un groupe témoin sous placebo (au lieu du clopidogrel) suivi de 60 mg de prasugrel était moins prononcée.
Efficacité clinique
Etudes cliniques
Efficacité et sécurité d'emploi dans le Syndrome Coronaire Aigu (SCA):
Au cours d'une étude comparative en double aveugle (TRITON) à laquelle ont participé 13'608 patients traités par une intervention coronarienne percutanée (ICP), prasugrel/AAS a été comparé à clopidogrel/AAS. TRITON était une étude internationale, multicentrique, randomisée, à groupes parallèles. Ont été inclus dans l'étude des patients atteints d'un syndrome coronarien aigu (SCA), c'est-à-dire avec angor instable (AI)/infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) n=10'074 ou avec sus-décalage du segment ST (STEMI) n=3'534.
Les patients avec AI/NSTEMI ont été randomisés dans les 72 heures suivant le début des symptômes et les patients avec STEMI ont été randomisés entre 12 heures et 14 jours après le début des symptômes, après le résultat de l'angiographie coronarienne. Les patients avec STEMI dans les 12 heures suivant le début des symptômes et traités par ICP primaire ont pu être randomisés avant le résultat de l'angiographie coronarienne.
Le traitement incluait l'administration d'une dose de charge peu avant, pendant ou au plus tard une heure après l'ICP, suivie d'une dose d'entretien plus faible: le prasugrel (dose de charge de 60 mg, suivie de 10 mg une fois par jour) ou le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg une fois par jour). Les patients ont aussi reçu de l'acide acétylsalicylique (75 mg à 325 mg une fois par jour) ainsi que d'autres traitements comme l'héparine et des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa qui ont été administrés, à la discrétion du médecin. La durée médiane de traitement des patients a été de 14,5 mois.
L'utilisation d'anticoagulants oraux, d'autres antiagrégants plaquettaires que le médicament de l'étude ainsi que l'administration à long terme d'AINS n'était pas autorisée au cours de l'étude TRITON.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le délai de survenue d'un premier évènement incluant le décès de cause cardiovasculaire (CV), l'infarctus du myocarde non mortel ou l'AVC non mortel.
Dans l'ensemble de la population (AI/NSTEMI et STEMI), le prasugrel a été significativement plus efficace que le clopidogrel (taux d'événements observés de 9,4% contre 11,5%, rapport des risques instantanés (HR, hazard ratio) 0,812 (IC 95% 0,732, 0,902); p<0,001). Les valeurs pour les composantes décès de cause cardiovasculaire et IM non mortel ont été les suivantes: mortalité de cause cardiovasculaire 2,0 versus 2,2%; HR 0,886 (IC 95% 0,701, 1,118); infarctus du myocarde non mortel 7,0% versus 9,1%, HR 0,757 (IC 95% 0,672, 0,853), prasugrel versus clopidogrel.
Dans l'ensemble de la population, le prasugrel était associé à une incidence plus faible de décès de cause cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non mortel ou d'AVC non mortel que le clopidogrel, indépendamment des caractéristiques de départ telles que l'âge, le sexe, le poids corporel, la région géographique, l'utilisation d'inhibiteurs de la GPIIb/IIIa et du type de stent. Chez les patients diabétiques, on a observé des diminutions significatives du critère d'évaluation principal et de tous les critères d'évaluation secondaires combinés.
Chez les patients ayant un antécédent d'AIT ou d'AVC ischémique survenus plus de 3 mois avant le traitement par le prasugrel, aucune diminution du critère d'évaluation principal combiné n'a été constatée.
Avec le prasugrel, le nombre de thromboses du stent a été abaissé de 50% pendant la période de suivi de 15 mois. La diminution du nombre de thromboses du stent sous prasugrel pour les stents métalliques et pour les stents à libération de médicament s'est établie rapidement et a été observée pendant 30 jours. Chez les patients ayant survécu à un AVC ou un infarctus du myocarde pendant l'étude, le prasugrel a entraîné une diminution de 33% de la survenue d'un autre événement correspondant au critère d'évaluation principal (7,8% dans le groupe prasugrel et 11,9% dans le groupe clopidogrel).
L'analyse d'un critère d'évaluation combiné (décès de cause quelconque, infarctus du myocarde non mortel, AVC non mortel et saignements graves (TIMI) sans rapport avec un PC a été plus favorable au prasugrel qu'au clopidogrel (rapport des risques instantanés, 0,87; IC 95%, 0,79-0,95: p=0,004).
Le prasugrel a limité par rapport au clopidogrel la survenue des évènements primaires combinés du critère d'évaluation principal aussi bien dans la cohorte AI/NSTEMI que dans la cohorte STEMI.