Pharmacocinétique

Le prasugrel est une prodrogue qui n'est pas décelable dans le plasma. Il est rapidement métabolisé in vivo en un métabolite actif et d'autres métabolites inactifs. Comme le montre la récupération après administration de C14-prasugrel, au moins 79% de la dose de prasugrel sont absorbés. La pharmacocinétique est linéaire pour les doses de 5 à 60 mg.
Absorption
L'absorption et la métabolisation du prasugrel sont rapides. La concentration plasmatique maximale (Cmax) du métabolite actif est atteinte environ 30 minutes après administration à des sujets sains à jeun. Un repas riche en graisses et très calorique réduit la Cmax du métabolite actif d'environ 50% et allonge le temps pour atteindre la Cmax d'environ 90 minutes, mais n'a aucune influence sur l'ASC.
Distribution
La liaison du métabolite actif à l'albumine sérique humaine (solution tamponnée à 4%) a atteint 98%. L'excrétion n'ait pas été évaluée dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) chez l'humain. Chez le rat les concentrations dans le cerveau et la moelle épinière étaient très faibles comparativement aux concentrations sanguines.
Métabolisme
Le prasugrel est rapidement hydrolysé dans l'intestin par la carboxylestérase 2 en une thiolactone. Ensuite, l'ouverture du cycle est effectuée par les enzymes du cytochrome P450 (CYP3A4>CYP2B6>=CYP2C19=CYP2C9). Le métabolite actif est présent sous la forme de 4 énantiomères, les deux les plus puissants étant les plus abondants. Le métabolite actif est dégradé en groupes inactifs par S-méthylation ou conjugaison à la cystéine.
Chez les sujets sains, les patients et les patients avec un SCA ayant reçu du prasugrel, aucun effet significatif des variations génétiques du CYP3A5, du CYP2B6, du CYP2C9 ou du CPY2C19 n'a été observé sur la pharmacocinétique du prasugrel ou sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire qu'il produit.
Élimination
Environ 68% de la dose de prasugrel est excrétée sous forme de métabolites inactifs dans l'urine et 27% dans les fèces. Le métabolite actif a une demi-vie d'élimination d'environ 7,4 heures (2 à 15 heures).
Groupes de patients particuliers:
Âge:
Au cours d'une étude portant sur des sujets sains de 20 à 80 ans, l'âge n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du prasugrel ou sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire qu'il produit. Au cours de la grande étude clinique de phase III, l'exposition moyenne estimée (ASC) au métabolite actif sous 10 mg de prasugrel chez les patients très âgés (>75 ans) était supérieure de 19% à celle observée chez les personnes de moins de 75 ans recevant la même dose. En raison du risque hémorragique potentiel dans cette population, le prasugrel doit être utilisé avec prudence chez les patients très âgés (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance hépatique:
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), la pharmacocinétique du métabolite actif est comparable à celle observée chez les sujets sains.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique grave n'ont pas été étudiés.
Insuffisance rénale:
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (TFG 30-<50 ml/min/1,73 m²) et les sujets sains, la pharmacocinétique a été comparable. La Cmax et l'ASC du métabolite actif avaient été réduites de 51% et 42% chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale.
Poids corporel:
Sous une dose de 10 mg, l'ASC moyenne du métabolite actif du prasugrel est augmentée de 30 à 40% environ chez les sujets sains et les patients pesant moins de 60 kg comparativement aux sujets sains et aux patients pesant plus de 60 kg. Chez les patients pesant moins de 60 kg, le prasugrel doit donc être utilisé avec prudence en raison d'un risque hémorragique potentiel dans cette population (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Origine ethnique:
Dans des études de pharmacologie clinique, après ajustement sur le poids, l'ASC du métabolite actif a été d'environ 19% plus élevée chez les sujets chinois, japonais et coréens. L'ASC n'était pas différente entre les sujets chinois, japonais et coréens. Les valeurs observées pour les sujets caucasiens et les sujets d'origine africaine ou hispanique sont comparables. Aucune adaptation de la dose n'est recommandée sur la base exclusive de l'origine ethnique.
Sexe:
La pharmacocinétique du prasugrel est comparable chez la femme et chez l'homme aussi bien chez les sujets sains que chez les patients.
Enfants et adolescents:
La pharmacocinétique et la pharmacodynamie du prasugrel n'ont pas été étudiées chez l'enfant (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).