Propriétés/Effets

Code ATC
N05CH01
Groupe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, agonistes des récepteurs de la mélatonine.
Mécanisme d’action
Pharmacodynamique
L’activité de la mélatonine sur les récepteurs de la mélatonine (MT1, MT2 et MT3) est réputée contribuer à ses propriétés de facilitation du sommeil, puisque ces récepteurs (principalement MT1 et MT2) sont impliqués dans la régulation du rythme circadien et du sommeil.
Efficacité clinique
Efficacité clinique et sécurité chez les enfants et les adolescents
L’efficacité et la sécurité ont été évaluées dans le cadre d’une étude randomisée contrôlée contre placebo menée chez des enfants présentant des TSA et des troubles neurodéveloppementaux causés par le syndrome de Smith-Magenis qui n’avaient pas montré d’amélioration après une intervention thérapeutique comportementale standard sur le sommeil. Le traitement a été administré pendant une durée allant jusqu’à deux ans.
L’étude comprenait 5 périodes: 1) période de pré-inclusion (4 semaines), 2) période initiale en simple aveugle avec un placebo (2 semaines), 3) période de traitement randomisé contrôlé contre placebo (13 semaines), 4) période de traitement en ouvert (91 semaines) et 5) période de sevrage en simple aveugle (2 semaines de placebo).
Un total de 125 enfants (de 2 à 17.0 ans, âge moyen: 8.7 ± 4.15 ans; 96.8 % TSA, 3.2 % syndrome de Smith-Magenis [SMS]) dont le sommeil n’a pas été amélioré par des interventions comportementales sur le sommeil seules, ont été répartis de façon aléatoire. Des résultats sont disponibles sur une période de 112 semaines. Un trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) a été diagnostiqué chez 28.8 % des patients avant le début de l’étude et 77 % présentaient un score anormal d’hyperactivité/inattention au SDQ (≥ 7) au début de l’étude.
Résultats de la période de traitement randomisée contrôlée contre placebo (13 semaines)
L’étude a atteint le critère d’évaluation principal, démontrant après 13 semaines de traitement en double aveugle les effets statistiquement significatifs de Slenyto 2 mg/5 mg versus placebo par rapport à la valeur initiale en termes de variation du temps de sommeil total (total sleep time, TST) moyen, calculée à l’aide de l’Agenda de sieste et de sommeil (ASS). Au départ, le TST moyen était de 457.2 minutes au sein du groupe sous Slenyto et de 459.9 minutes au sein du groupe sous placebo. Après 13 semaines de traitement en double insu, les participants ont dormi en moyenne 57.5 minutes de plus la nuit avec Slenyto, comparé à 9.14 minutes avec le placebo. La différence moyenne ajustée entre le traitement par Slenyto et le traitement par le placebo a été de 33.11 minutes dans la population de l’ensemble des patients randomisés (allrandomised set); imputation multiple (IM) (p = 0.026).
Au départ, le temps moyen de latence d’endormissement (LE) était de 95.2 minutes au sein du groupe sous Slenyto et de 98.8 minutes au sein du groupe sous placebo. À la fin de la période de traitement de 13 semaines, les enfants s’endormaient en moyenne 39.6 minutes plus rapidement avec Slenyto et 12.5 minutes plus rapidement avec le placebo (différence moyenne ajustée entre les groupes de -25.31 minutes dans la population de l’ensemble des patients randomisés; IM (p = 0.012)), sans entraîner de réveil précoce. Le pourcentage de patients présentant une réponse cliniquement significative en termes de TST (augmentation de 45 minutes par rapport à la valeur initiale) et/ou de LE (diminution de 15 minutes par rapport à la valeur initiale) s’est avéré significativement plus élevé avec Slenyto qu’avec le placebo (68.9 % contre 39.3 % respectivement; p = 0.001).
Outre le raccourcissement de la LE, une augmentation de la durée maximale de sommeil ininterrompu (DMSI) a été observée par rapport au placebo. À la fin de la période en double insu de 13 semaines, la DMSI moyenne a augmenté en moyenne de 77.93 minutes au sein du groupe traité par Slenyto et de 25.45 minutes au sein du groupe traité par le placebo. Les différences de traitement estimées ajustées ont été de 43.20 minutes dans la population de l’ensemble des patients randomisés (IM, p = 0.039). L’heure du réveil n’a pas été affectée; après 13 semaines, l’heure du réveil des patients a été retardée de façon non significative de 0.09 heure (0.215) (5.4 minutes) avec Slenyto par rapport au traitement par le placebo.
Le traitement par Slenyto 2 mg/5 mg a entraîné une amélioration significative par rapport au placebo en ce qui concerne les comportements d’extériorisation de l’enfant (scores d’hyperactivité/inattention + de comportement), évalués au moyen du questionnaire sur les points forts et les points faibles (Strength and Difficulties Questionnaire, SDQ) après 13 semaines de traitement en double aveugle (p = 0.021). Pour le score total au SDQ après 13 semaines de traitement en double aveugle, Slenyto a semblé donner de meilleurs résultats (p = 0.077). En ce qui concerne le comportement social (CGAS), les différences entre Slenyto et le placebo ont été faibles et non significatives sur le plan statistique (Tableau 1).

*Analyse MMRM IC = intervalle de confiance; SDQ = Strength and Difficulties Questionnaire (questionnaire sur les points forts et les points faibles); CGAS = Children’s Global Assessment Scale (échelle d’évaluation globale de l’enfant); ET = erreur type.
Les effets du traitement sur les variables du sommeil étaient associés à une amélioration du bien-être des parents. Une amélioration significative a été constatée avec Slenyto par rapport au placebo à travers l’évaluation reposant sur l’indice composite de perturbation du sommeil (Composite Sleep Disturbance Index, CSDI) en ce qui concerne la satisfaction des parents quant aux habitudes de sommeil de l’enfant (p = 0.005) et en ce qui concerne le bien-être des parents/soignants, évalué sur la base de l’indice WHO-5 après 13 semaines de traitement en double insu (p = 0.01) (Tableau 2).

* Analyse MMRM IC = intervalle de confiance; WHO-5 = indice de bien-être de l’Organisation mondiale de la Santé; CSDI = Composite Sleep Disturbance Index (indice composite de perturbation du sommeil); ET = erreur type.
Résultats de la période de traitement en ouvert (91 semaines)
Les patients (51 du groupe sous Slenyto et 44 du groupe sous placebo, âge moyen: 9 ± 4.24 ans, intervalle: de 2 à 17.0 ans) ont reçu Slenyto 2 mg/5 mg en ouvert selon la dose utilisée à la fin de la phase en double aveugle, pendant 91 semaines avec ajustement posologique en option à 2, 5 ou 10 mg/jour après la période de suivi des 13 premières semaines. 74 patients ont terminé 104 semaines de traitement, 39 ont atteint 2 ans et 35 ont suivi un traitement de 21 mois par Slenyto. Les améliorations du temps de sommeil total (TST), de la latence d’endormissement (LE) et de la durée maximale de sommeil ininterrompu (DMSI), observées pendant la période en double insu, ont été maintenues durant la période de suivi de 39 semaines.
Deux semaines après le passage au placebo, une réduction descriptive de la plupart des paramètres a été observée, mais les niveaux étaient toujours significativement meilleurs que ceux de référence, sans aucun signe d’effet rebond.