Pharmacocinétique

Absorption
Au sein de la population pédiatrique comprenant 16 enfants et adolescents âgés de 7 à 15 ans présentant un TSA et souffrant de troubles du sommeil, les concentrations de mélatonine suivant l’administration de Slenyto 2 mg (2 mini-comprimés de 1 mg) après un petit-déjeuner standardisé ont culminé dans les 2 heures qui ont suivi l’administration et sont restées élevées pendant les 6 heures suivantes, avec une Cmax (SD) de 410 pg/ml (210) dans la salive.
Chez les adultes, les concentrations de mélatonine suivant l’administration de Slenyto 5 mg (1 mini-comprimé de 5 mg) après un repas ont culminé dans les 3 heures qui ont suivi l’administration; la Cmax (SD) était de 3.57 ng/ml (3.64) dans le plasma. À jeun, la Cmax était inférieure (1.73 ng/ml) et le tmax était plus précoce (dans les 2 heures) avec un effet mineur sur l’AUC-∞ qui était légèrement réduite (-14 %) par rapport à la prise après repas.
L’absorption de la mélatonine ingérée par voie orale est complète chez les adultes et peut être réduite jusqu’à 50 % chez les personnes âgées. La cinétique de la mélatonine est linéaire dans l’intervalle de doses de 2 à 8 mg.
Les données portant sur les comprimés de 2 mg de mélatonine à libération prolongée ainsi que sur les mini-comprimés de 1 mg et de 5 mg indiquent une absence d’accumulation de la mélatonine après administration répétée. Cette observation est compatible avec la courte demi-vie de la mélatonine chez l’être humain.
La biodisponibilité est de l’ordre de 15 %. Il se produit un effet important de premier passage avec un taux de métabolisme de premier passage estimé de 85 %.
Distribution
La liaison de la mélatonine aux protéines plasmatiques in vitro est d’environ 60 %. La mélatonine est principalement liée à l’albumine, à la glycoprotéine α1-acide et aux lipoprotéines de haute densité.
Métabolisme
La mélatonine subit un métabolisme de premier passage hépatique rapide et est principalement métabolisée par les enzymes CYP1A, et éventuellement, CYP2C19 du système du cytochrome P450, avec une demi-vie d’élimination d’environ 40 minutes. Les enfants prépubères et les adolescents métabolisent la mélatonine plus rapidement que les adultes. Dans l’ensemble, le métabolisme de la mélatonine diminue avec l’âge, le métabolisme pré-pubertaire et pubertaire étant plus rapide que celui à un âge avancé. Le principal métabolite est la 6-sulfatoxy-mélatonine (6-SMT), qui est inactive. Le site de biotransformation est le foie. L’excrétion du métabolite est complète dans les 12 heures suivant la prise.
La mélatonine n’induit pas in vitro les enzymes CYP1A2 ou CYP3A à des concentrations dépassant le seuil thérapeutique.
Élimination
La demi-vie terminale (t½) est de 3.5 à 4 heures. Deux voies métaboliques à médiation hépatique représentent environ 90 % du métabolisme de la mélatonine. La voie métabolique prédominante passe par l’hydroxylation en C6 via le système du microsome hépatique P450 pour donner de la 6-hydroxymélatonine. La seconde voie, moins significative, est la 5-déméthylation pour donner un précurseur physiologique de la mélatonine, la Nacétylsérotonine. La 6-hydroxymélatonine et la Nacétylsérotonine sont ensuite conjuguées au sulfate et à l’acide glucuronique, et excrétées dans l’urine sous la forme de leurs dérivés 6-sulfatoxy et 6-glucuronide correspondants.
L’élimination se fait par l’excrétion rénale des métabolites, 89 % étant excrétés sous la forme de sulfoconjugués et glucuronoconjugués de la 6-hydroxymélatonine (plus de 80 % sous forme de 6-sulfatoxymélatonine), et 2 % sous forme de mélatonine (principe actif inchangé).
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe
Une augmentation de 3 à 4 fois de la Cmax est observée chez les femmes par comparaison aux hommes. Un facteur de variabilité de 1 à 5 de la Cmax a également été observé entre différents individus du même sexe. Cependant, aucune différence pharmacodynamique n’est apparue entre les hommes et les femmes, en dépit des différences observées en termes de taux sanguins.
Troubles de la fonction hépatique
Le foie est le site principal du métabolisme de la mélatonine. Par conséquent, une altération de la fonction hépatique entraîne des concentrations de mélatonine endogène plus élevées.
Chez des patients présentant une cirrhose, les concentrations plasmatiques de mélatonine étaient significativement augmentées durant la journée.
L’excrétion totale de 6-sulfatoxymélatonine était significativement réduite chez ces patients, par comparaison aux témoins.
Aucune donnée n’est actuellement disponible quant à l’emploi de la mélatonine chez les enfants et les adolescents présentant des troubles de la fonction hépatique. Les données publiées montrent des taux de mélatonine endogène nettement plus élevés durant la journée en raison d’une diminution de la clairance chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
Troubles de la fonction rénale
Aucune donnée n’est actuellement disponible quant à l’emploi de la mélatonine chez les enfants et les adolescents présentant des troubles de la fonction rénale (voir « Posologie/Mode d’emploi »). Toutefois, étant donné que la mélatonine est principalement éliminée par le biais du métabolisme hépatique, et que le métabolite 6-SMT est inactif, une altération de la fonction rénale ne devrait pas avoir d’influence sur la clairance de la mélatonine.