Composition

Principes actifs
Agomélatine sous forme d'agomélatine acide citrique.
Excipients
Cellulose microcristalline silicifiquée, mannitol, povidone K30, silice colloidale anhydre, crospovidone, stéaryle fumarate de sodium, stéarate de magnésium, acide stéarique, hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), talc, oxyde de fer jaune (E172).

Indications/Possibilités d’emploi

Agomelatine Spirig HC est indiqué dans le traitement des épisodes dépressifs chez l'adulte selon ICD-10 (respectivement une dépression majeure selon DSM-IV) suivi d'une thérapie de maintien de 6 à 12 mois chez les patients dont la symptomatique dépressive a bien réagi à l'agomélatine dans la phase aiguë du traitement.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
La posologie recommandée est de 25 mg une fois par jour, le soir.
Traitement des épisodes dépressifs majeurs: en l'absence d'amélioration des symptômes après deux semaines de traitement, la posologie doit, en considérant les risques possibles, être augmentée à la dose de 50 mg par jour (deux comprimés de 25 mg), en une prise unique le soir. Celle-ci est en même temps la dose maximale.
La décision d'augmenter la dose doit être appréciée en tenant compte d'un risque plus élevé d'augmentation des transaminases. L'augmentation de la dose à 50 mg doit être décidée en fonction du rapport bénéfice/risque de chaque patient dans le strict respect du contrôle de la fonction hépatique.
Des doses quotidiennes supérieures à 50 mg n'ont pas été étudiées et ne doivent pas être utilisées.
Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont les transaminases sont supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé chez tous les patients: pratiquer un prélèvement de référence avant la première prise puis des contrôles tous les 14 jours à 1 fois par mois pendant les 6 premiers mois après le début du traitement et par la suite si cela s'avère cliniquement nécessaire (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»). Le traitement doit être arrêté si l'élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). En cas d'augmentation de la posologie, un contrôle de la fonction hépatique doit être à nouveau réalisé à la même fréquence qu'à l'instauration du traitement.
Les patients doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois après avoir obtenu une réponse afin de s'assurer de la disparition des symptômes.
Les comprimés d'Agomélatine Spirig HC peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
Arrêt du traitement:
L'arrêt du traitement ne nécessite pas de diminution progressive de la posologie.
Relais d'un traitement antidépresseur de type ISRS/IRSN par agomélatine:
Les patients peuvent ressentir des symptômes de sevrage à l'arrêt d'un traitement antidépresseur par ISRS ou IRSN. Afin d'éviter ces symptômes, l'information professionnelle de l'ISRS/IRSN en cours doit être consultée pour connaître les modalités d'arrêt de traitement. Le traitement par agomélatine peut être instauré immédiatement, tout en diminuant progressivement la posologie de l'ISRS/IRSN (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Populations particulières:
Enfants et adolescents:
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Agomelatine Spirig HC n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de 2 ans et plus ainsi que chez les adolescents. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). L'utilisation de Agomelatine Spirig HC n'est pas pertinente chez les enfants âgés de 0 à 2 ans.
Patients âgés:
L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'agomélatine (25 à 50 mg/jour) ont été établies chez les patients âgés déprimés (< 75 ans). Aucun ajustement de dose n'est requis en fonction de l'âge (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Il n'y a pas d'effet documenté chez les sujets âgés déprimés de 75 ans et plus (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Par conséquent, l'agomélatine ne doit pas être utilisée chez ces patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Patients insuffisants rénaux
Aucune modification notable des paramètres pharmacocinétiques de l'agomélatine n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Cependant, les données cliniques disponibles sur l'utilisation de Agomelatine Spirig HC chez les patients insuffisants rénaux sévères ou modérés et présentant des épisodes dépressifs majeurs sont limitées. Par conséquent, Agomelatine Spirig HC doit être prescrit avec précaution dans cette population.
Patients insuffisants hépatiques
Agomelatine Spirig HC est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
·Insuffisance hépatique (c'est-à-dire cirrhose hépatique ou maladie hépatique évolutive) ou transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
·Association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple: fluvoxamine, ciprofloxacine): voir rubrique «Interactions».

Mises en garde et précautions

Nécessité du suivi de la fonction hépatique
Des cas d'atteinte hépatique, incluant des insuffisances hépatiques (peu de cas ayant entraîné une issue fatale ou nécessité une transplantation hépatique ont été exceptionnellement rapportés chez des patients présentant des facteurs de risques hépatiques), des élévations des enzymes hépatiques dépassant 10 fois la limite supérieure des valeurs normales, des cas d'hépatite et d'ictère ont été rapportés chez des patients traités par l'agomélatine depuis sa commercialisation (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas est survenue au cours des premiers mois de traitement. La nature des lésions hépatiques est principalement hépatocellulaire.
Des précautions doivent être prises avant l'instauration du traitement. Tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive tout au long de leur traitement, et plus particulièrement ceux présentant des facteurs de risque d'atteinte hépatique ou recevant un traitement concomitant exposant à un risque d'atteinte hépatique.
Avant de commencer le traitement
Chez les patients présentant des facteurs de risque d'atteinte hépatique (obésité/surpoids/stéatose hépatique non alcoolique, diabète, troubles liés à l'usage d'alcool et/ou consommation excessive d'alcool ou en cas de prise de médicaments exposant à un risque d'atteinte hépatique), Agomelatine Spirig HC ne doit être prescrit qu'après une évaluation attentive des bénéfices et des risques. Un bilan initial des transaminases doit être réalisé chez tous les patients avant le début du traitement. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont les ALT et/ou les AST sont supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubrique «Contre-indications»). Agomelatine Spirig HC doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des transaminases élevées avant traitement (> à la limite supérieure des valeurs normales et ≤3 fois la limite supérieure des valeurs normales). Dans ce cas des analyses doivent être faites dans les trois premières semaines de traitement, en addition aux autres intervalles de contrôle recommandés (voir ci-dessous).

Pendant le traitement
Agomelatine Spirig HC doit être arrêté immédiatement si:
·Le patient présente des signes ou symptômes suggérant une atteinte hépatique (tels que urines foncées, selles décolorées, coloration jaune de la peau et/ou des yeux, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, apparition d'une fatigue prolongée inexpliquée).
·L'élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales.
Après l'arrêt du traitement, le contrôle de la fonction hépatique devra être répété jusqu'à un retour aux valeurs normales des transaminases.
Chez l'enfant et l'adolescent
Agomelatine Spirig HC ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans, la sécurité d'emploi et l'efficacité de Agomelatine Spirig HC n'ayant pas été établies dans cette tranche d'âge. Dans des essais cliniques menés chez des enfants et des adolescents traités par d'autres antidépresseurs, des comportements suicidaires (tentative de suicide et idées suicidaires) et hostiles (en particulier agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés qu'avec un placebo.
Patients âgés
L'effet de l'agomélatine chez les patients déprimés âgés de 75 ans et plus n'est pas documenté, par conséquent l'agomélatine ne doit pas être utilisée chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Chez le sujet âgé atteint de démence
Agomelatine Spirig HC ne doit pas être utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs des sujets âgés atteints de démence, la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'agomélatine n'ayant pas été établies chez ces patients.
Trouble bipolaire / Manie / Hypomanie
L'utilisation de l'agomélatine chez les patients avec une dépression bipolaire c'est à dire chez les patients présentant une manie/hypomanie dans le passé n'a pas été systématiquement étudiée. Agomelatine Spirig HC doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les patients présentant un trouble bipolaire, une manie ou une hypomanie dans leur anamnèse (voir rubrique «Effets indésirables»). Il est possible qu'un épisode dépressif soit un premier signe d'un trouble bipolaire. Généralement on part du principe que le traitement d'un tel épisode par un antidépresseur en monothérapie peut augmenter la probabilité d'épisodes mixtes/maniaques chez les patients avec un risque de trouble bipolaire.
Le traitement doit être interrompu en cas d'apparition de symptômes maniaques.
Suicide / idées suicidaires
La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à l'obtention d'une rémission significative. L'amélioration pouvant ne pas survenir au cours des premières semaines de traitement, les patients devront être étroitement surveillés jusqu'à obtention de cette amélioration. De façon générale, l'expérience clinique montre que le risque de suicide peut augmenter au début d'un traitement.
Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.
Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à risque devra accompagner le traitement, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition de comportement ou d'idées suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
Pour maintenir faible le risque d'un surdosage intentionnel, le conditionnement le plus petit devrait être prescrit au début du traitement.
Association aux inhibiteurs du CYP1A2 (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»):
L'association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 est contre-indiquée (fluvoxamine, ciprofloxacine). Agomelatine Spirig HC doit être prescrit avec précaution en cas d'association aux inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple: propranolol, énoxacine); il peut en résulter une augmentation de l'exposition plasmatique à l'agomélatine.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Effet d'autres médicaments sur l'agomélatine
L'agomélatine est principalement métabolisée par les cytochromes P450 1A2 (CYP1A2) (90%) et CYP2C9/19 (10%). Les médicaments interagissant avec ces isoenzymes peuvent réduire ou augmenter la biodisponibilité de l'agomélatine.
La fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 et inhibiteur modéré du CYP2C9, entraîne une inhibition importante du métabolisme de l'agomélatine, augmentant l'exposition plasmatique à l'agomélatine de 60 fois (entre 12 et 412).
Par conséquent, l'utilisation concomitante de Agomelatine Spirig HC et d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple: fluvoxamine, ciprofloxacine) est contre-indiquée.
L'association de l'agomélatine avec les œstrogènes (inhibiteurs modérés du CYP1A2) augmente l'exposition plasmatique à l'agomélatine de plusieurs fois. Bien qu'aucun problème spécifique de sécurité n'ait été signalé chez les 800 patientes traitées en association avec des œstrogènes, l'agomélatine doit être prescrite avec précaution en cas d'association à d'autres inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple: propranolol, énoxacine) dans l'attente de données complémentaires (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
La rifampicine, un inducteur des trois cytochromes impliqués dans le métabolisme de l'agomélatine, peut diminuer la biodisponibilité de l'agomélatine.
Effet de l'agomélatine sur d'autres médicaments
In vivo, l'agomélatine n'a pas d'effet inducteur sur les isoenzymes du CYP450. L'agomélatine n'inhibe ni le CYP1A2 in vivo ni les autres CYP450 in vitro. Par conséquent, l'agomélatine ne modifiera pas l'exposition des médicaments métabolisés par les CYP450.
Autres médicaments
Aucun signe d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec des médicaments pouvant être prescrits avec Agomelatine Spirig HC dans la population cible n'a été constaté dans les essais cliniques de phase I: benzodiazépines, lithium, paroxétine, fluconazole et théophylline.
Alcool
La prise d'alcool est déconseillée pendant le traitement par Agomelatine Spirig HC.
Tabagisme
Le tabagisme est accompagné d'une augmentation de l'activité des CYP1A2 ce qui peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique en agomélatine. Cela doit être pris en compte chez les fumeurs, particulièrement chez les gros fumeurs (> 15 cigarettes/jour) et en particulier aussi lors des changements d'habitudes de consommation de tabac.
Electroconvulsivothérapie (ECT)
Aucune donnée sur l'utilisation concomitante de l'agomélatine avec une électroconvulsivothérapie n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré de propriétés proconvulsivantes (voir rubrique «Données précliniques»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'agomélatine chez la femme enceinte.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement post-natal (voir rubrique «Données précliniques»). L'utilisation pendant la grossesse n'est pas recommandée.
Allaitement:
On ne sait pas si l'agomélatine passe dans le lait maternel chez l'homme. L'agomélatine ou ses métabolites passent dans le lait chez la rate. Des effets éventuels de l'agomélatine sur le nourrisson allaité n'ont pas été établis. Si un traitement par l'agomélatine s'avère nécessaire, l'allaitement doit être interrompu.
Fertilité:
Les études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
Cependant, les sensations vertigineuses et la somnolence étant des effets indésirables fréquents, les patients doivent être mis en garde que leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être altérée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité:
Les effets indésirables sont généralement d'intensité légère ou modérée et sont apparus au cours des deux premières semaines de traitement. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des céphalées, des nausées et des sensations vertigineuses.
Ces effets indésirables ont été habituellement transitoires et n'ont généralement pas nécessité d'arrêt du traitement.
La liste ci-dessous représente les effets indésirables observés dans les essais cliniques et les déclarations spontanées post-commercialisation.
Ces effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les fréquences n'ont pas été corrigées pour tenir compte d'un effet placebo.
Affections psychiatriques:
Fréquent: anxiété, rêves anormaux*.
Occasionnel: idées ou comportements suicidaires (voir «Mises en garde et précautions»), agitation et symptômes apparentés* (tels qu'irritabilité et nervosité), agressivité*, cauchemars*, confusion, manie/hypomanie* (ces symptômes peuvent également résulter de la maladie sous-jacente (voir «Mises en garde et précautions»)).
Rare: Hallucinations*.
Affections du système nerveux:
Très fréquent: céphalée.
Fréquent: sensation vertigineuse, somnolence, insomnie.
Occasionnel: migraine, paresthésie, syndrome des jambes sans repos*.
Rare: Akathisie*.
Affections oculaires:
Occasionnel: vision trouble.
Affections de l'oreille et de du labyrinthe:
Occasionnel: Acouphènes*.
Affections gastro-intestinales:
Fréquent: nausée, diarrhée, constipation, douleur abdominale, vomissements*.
Affections hépatobiliaires:
Fréquent: ALT et/ou AST augmentées (dans les études cliniques, des augmentations >3 fois la limite supérieure des valeurs normales pour les ALT et/ou les AST ont été observées chez 1.4% des patients avec agomélatine 25 mg/jour et 2.5% avec agomélatine 50 mg/jour versus 0.6% avec placebo).
Occasionnel: gamma-glutamyltransférases (GGT) augmentées* (>3 fois la limite supérieure des valeurs normales).
Rare: hépatite, phosphatases alcalines augmentées* (>3 fois la limite supérieur des valeurs normales), insuffisance hépatique*(1), ictère*.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Occasionnel: hyperhidrose, eczéma, prurit*, urticaire*.
Rare: rash érythémateux, œdème de la face et angio-œdème*.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
Fréquent: douleur dorsale.
Occasionnel: myalgie*.
Affections du rein et des voies urinaires:
Rare: rétention urinaire*.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Fréquent: fatigue.
Investigations:
Fréquent: prise de poids*.
Occasionnel: perte de poids*.
*Effets indésirables rapportés après la commercialisation et pour lesquels la fréquence est estimée à partir des données des essais cliniques.
(1) Peu de cas ayant entrainé une issue fatale ou nécessité une transplantation hépatique chez des patients présentant des facteurs de risques hépatiques ont été exceptionnellement rapportés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Les données concernant le surdosage avec l'agomélatine sont limitées. Les signes et symptômes de surdosage ont été limités et comprenaient la survenue d'épigastralgie, de somnolence, de fatigue, d'agitation, d'anxiété, de tension, de sensations vertigineuses, de cyanose ou de malaise. Un individu, qui avait ingéré 2450 mg d'agomélatine, s'est rétabli spontanément sans anomalies cardiovasculaire ni biologique.
Traitement
Aucun antidote spécifique à l'agomélatine n'est connu. En cas de surdosage, un traitement symptomatique et une surveillance de routine doivent être mis en place. Un suivi médical dans un milieu spécialisé est recommandé.

Propriétés/Effets

Code ATC
N06AX22
Mécanisme d'action
L'agomélatine est un agoniste mélatoninergique (récepteurs MT1 et MT2) et un antagoniste des récepteurs 5HT2c. Les études de fixation aux récepteurs montrent que l'agomélatine n'a aucun effet sur la capture des monoamines ni aucune affinité pour les récepteurs α, β adrénergiques, histaminergiques, cholinergiques, dopaminergiques et les récepteurs aux benzodiazépines.
L'agomélatine resynchronise les rythmes circadiens dans des modèles animaux.
L'agomélatine augmente la libération de noradrénaline et de dopamine spécifiquement dans le cortex frontal et n'a aucun effet sur les concentrations extracellulaires de sérotonine.
Pharmacodynamique
L'agomélatine a démontré un effet de type antidépresseur dans des modèles animaux de dépression (test de résignation acquise, test de la nage forcée, test du stress chronique modéré) ainsi que dans des modèles de stress et d'anxiété.
Chez l'homme, l'agomélatine a une influence sur la synchronisation des rythmes circadiens par avance de phase: il induit une avance de la phase du sommeil, de la phase de baisse de la température corporelle et de la sécrétion de mélatonine.
Efficacité clinique
Episodes dépressifs majeurs
L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'agomélatine dans les épisodes dépressifs (dépression majeure) ont été étudiées dans un programme d'étude clinique incluant 7900 patients traités par l'agomélatine.
Dix études contrôlées versus placebo ont évalué l'efficacité de l'agomélatine à court terme chez des adultes souffrant d'épisodes dépressifs majeurs à dose fixe et/ou avec augmentation de dose. A la fin du traitement (d'une durée de 6 ou 8 semaines), l'efficacité de l'agomélatine 25-50 mg a été montrée de façon significative dans six des dix études à court-terme, réalisées en double insu et contrôlées versus placebo. L'objectif primaire était l'évolution du score HAM-D initial à 17 items (HAM-D17). L'agomélatine ne s'est pas différenciée du placebo dans deux études où les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, étaient supérieurs au placebo. Dans deux autres études, il n'a pas été possible de conclure car les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, ne se sont pas différenciés du placebo. Cependant, dans ces études, le protocole ne permettait pas d'augmenter la dose initiale de l'agomélatine, de la paroxétine ou de la fluoxétine, même si la réponse était insuffisante.
Une efficacité a également été observée dans le sous-groupe des patients présentant une dépression plus sévère (score HAM-D initial ≥25) dans les études positives contrôlées versus placebo.
Les taux de réponse avec l'agomélatine ont montré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo.
La supériorité (2 études) ou la non-infériorité (4 essais) a été démontrée dans six des sept essais d'efficacité dans des populations hétérogènes de patients adultes déprimés versus SSRI/SNRI (sertraline, escitalopram, fluoxétine, venlafaxine ou duloxétine). L'efficacité antidépressive a été évaluée avec le score d'HAM-D17 comme critère principal ou secondaire.
Le maintien de l'efficacité antidépressive a été démontré dans une des deux études de prévention des rechutes. Les patients répondant à 8/10 semaines de traitement «en ouvert» par l'agomélatine à la posologie de 25-50 mg une fois par jour ont été randomisés dans un groupe agomélatine 25-50 mg une fois par jour, et dans un groupe placebo, pour une durée supplémentaire de 6 mois. Le traitement par l'agomélatine (25-50 mg une fois par jour) a démontré une supériorité statistiquement significative (p=0,0001) par rapport au placebo sur le critère primaire: prévention des rechutes mesurée par le délai d'apparition d'une rechute. L'incidence des rechutes pendant la période de suivi de 6 mois, réalisée en double insu, a été de 22% sous agomélatine et 47% sous placebo.
L'efficacité de l'agomélatine (25 à 50 mg) chez des patients âgés (≥65 ans) a été démontrée dans une étude spécifique contrôlée versus placebo d'une durée de 8 semaines, avec une différence statistiquement significative sur le critère principal du score total de HAM-D (p=0.013) et sur le taux de répondeurs (différence versus placebo de 21%, p=0.004). Chez les patients très âgés (≥75 ans) aucune amélioration n'a pu être observée. La tolérance de l'agomélatine chez les patients âgés est comparable à celle observée chez les adultes plus jeunes.
Une étude de sécurité spécifique contrôlée, d'une durée de 3 semaines, a été menée chez des patients présentant un épisode dépressif majeur et insuffisamment amélioré par la paroxétine (ISRS) ou la venlafaxine (IRSN). Le but de l'étude était d'examiner les différentes stratégies d'arrêt de traitement lors d'un relais de ces antidépresseurs par l'agomélatine: arrêt brutal, diminution progressive sur une semaine et diminution progressive sur deux semaines.
Les symptômes de sevrage sont survenus à l'arrêt du traitement précédent, que l'arrêt soit brutal ou après diminution progressive de la posologie. Ces symptômes de sevrage peuvent être confondus avec un manque d'effet précoce de l'agomélatine.
Le pourcentage de patients présentant au moins un symptôme de sevrage une semaine après l'arrêt du traitement par ISRS ou IRSN, était plus faible chez les patients dont la posologie avait été diminuée sur une période longue (diminution progressive sur deux semaines du précédent traitement par ISRS ou IRSN), par rapport aux patients dont la posologie avait été diminuée sur une période plus courte (diminution progressive sur une semaine du précédent traitement par ISRS ou IRSN) ainsi qu'aux patients avec un changement brutal de principe actif (arrêt brutal), soit respectivement: 56,1%, 62,6% et 79,8%.
Propriétés générales
Chez les patients déprimés, le traitement par l'agomélatine 25 mg a augmenté le sommeil lent profond sans modifier ni la quantité ni le délai d'apparition du sommeil paradoxal (REM: Rapid Eye Movement). L'agomélatine 25 mg a également induit une réduction du délai d'endormissement et du temps de survenue de la fréquence cardiaque minimale.
Une analyse globale des études utilisant l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) a montré que l'agomélatine n'était pas associée à des troubles de la fonction sexuelle.
Dans une étude visant à évaluer les symptômes de sevrage à l'aide de l'échelle DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) chez des patients déprimés en rémission, l'agomélatine n'a pas induit de syndrome de sevrage après l'arrêt brutal du traitement.
L'agomélatine n'a pas de potentiel addictif, comme cela a été mesuré sur une échelle visuelle analogique spécifique ou à l'aide du questionnaire ARCI 49 (Addiction Research Center Inventory) chez des volontaires sains.

Pharmacocinétique

Absorption
L'agomélatine est rapidement et bien (≥80%) absorbée après administration orale. La biodisponibilité absolue est faible (< 5% à la dose thérapeutique orale) et la variabilité interindividuelle est importante. La biodisponibilité est augmentée chez la femme par rapport à l'homme. La biodisponibilité est augmentée par la prise de contraceptifs oraux et réduite par la consommation de tabac. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 à 2 heures.
Aux doses thérapeutiques, l'exposition systémique à l'agomélatine augmente proportionnellement à la dose. Aux doses plus élevées, une saturation de l'effet de premier passage hépatique est observée.
La prise alimentaire (repas standard ou riche en graisses) modifie à peine la biodisponibilité et le taux d'absorption. La variabilité de l'exposition est augmentée avec une alimentation riche en graisses.
Distribution
Le volume de distribution à l'équilibre est d'environ 35 l. La liaison aux protéines plasmatiques est de 95% quelle que soit la concentration et n'est pas modifiée avec l'âge et en cas d'insuffisance rénale, mais la fraction libre est doublée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Métabolisme
Après administration orale, l'agomélatine est rapidement métabolisée principalement par le CYP1A2 hépatique et pour une faible part par les isoenzymes CYP2C9 et CYP2C19.
Les principaux métabolites (agomélatine hydroxylée et déméthylée) ne sont pas actifs et sont rapidement conjugués et éliminés dans les urines.
Élimination
L'élimination est rapide. La demi-vie plasmatique moyenne est comprise entre 1 et 2 heures. La clairance est élevée (environ 1100 ml/min) et essentiellement métabolique.
L'excrétion se fait principalement par voie urinaire (80%) et sous forme de métabolites. L'excrétion urinaire sous forme inchangée est négligeable.
La cinétique n'est pas modifiée après administration répétée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique
Dans une étude spécifique chez des patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique chronique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B), l'exposition plasmatique à l'agomélatine 25 mg a été fortement augmentée (70 fois et 140 fois, respectivement), par rapport à celle de volontaires appariés (âge, poids et tabagisme) ne présentant pas d'insuffisance hépatique (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance rénale
Aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n=8, administration unique de 25 mg), mais l'utilisation doit se faire avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère en raison du peu de données cliniques disponibles chez ces patients (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
Dans une étude de pharmacocinétique chez des patients âgés (≥65 ans), les ASC et Cmax moyens avec une dose de 25 mg ont été augmentés respectivement de 4 et 13 fois chez les patients de 75 ans et plus, par rapport aux patients de moins de 75 ans. Le nombre total de patients ayant reçu une dose de 50 mg a été insuffisant pour tirer des conclusions. L'ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients âgés.
Groupes ethniques
Il n'y a pas de données disponibles évaluant l'influence de la race sur la pharmacocinétique de l'agomélatine.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Les études de pharmacologie de sécurité n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur le canal hERG (human Ether à-go-go Related Gene) ni sur le potentiel d'action des cellules de Purkinje de chien. L'agomélatine n'a pas présenté de propriétés proconvulsivantes lors d'administrations intrapéritonéales de doses allant jusqu'à 128 mg/kg chez la souris et le rat.
Toxicité en cas d'administration répétée
Chez la souris, le rat et le singe, des effets sédatifs ont été observés après administration unique et répétée à doses élevées.
Génotoxicité
Les tests standards de génotoxicité réalisés in vitro et in vivo n'ont révélé aucun potentiel mutagène ni clastogène de l'agomélatine.
Carcinogénicité
Dans les études de cancérogénèse, l'agomélatine a induit une augmentation de l'incidence de tumeurs hépatiques chez le rat et la souris à des doses au moins 110 fois supérieures à la dose thérapeutique. Les tumeurs hépatiques sont très probablement liées à une induction enzymatique spécifique aux rongeurs. La fréquence des fibro-adénomes mammaires bénins observés chez le rat a été augmentée aux expositions élevées (60 fois la dose thérapeutique) mais est restée dans l'ordre de grandeur de celle des témoins.
Toxicité sur la reproduction
Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur la fertilité, le développement embryo-foetal et le développement pré et post-natal.
L'agomélatine passe le placenta et se retrouve dans les fœtus de rates gravides.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine à une température ne dépassant pas 30 °C et protéger de l'humidité. Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67423 (Swissmedic).

Présentation

Emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés. [B]

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen

Mise à jour de l’information

Août 2022.