Propriétés/Effets

Code ATC
J05AX25
Mécanisme d'action
Le baloxavir marboxil est un promédicament qui est transformé par hydrolyse en son métabolite actif, le baloxavir, lequel est efficace contre la grippe. Le baloxavir agit sur l'activité de l'endonucléase dépendante de la coiffe (CEN), une enzyme spécifique du virus de la grippe présente dans la sous-unité polymérase acide du complexe ARN-polymérase viral. Il inhibe ainsi la transcription du génome des virus de la grippe, ce qui empêche la réplication des virus de la grippe. Dans un test d'inhibition enzymatique, la concentration inhibitrice moyenne (CI50) du baloxavir était de 1,4 à 3,1 nmol/l pour les virus de la grippe A et de 4,5 à 8,9 nmol/l pour les virus de la grippe B.
Pharmacodynamique
Les études précliniques montrent une forte activité antivirale in vitro et in vivo du baloxavir contre les virus de la grippe A et de la grippe B. L'activité antivirale du baloxavir contre des souches de laboratoire et des isolats cliniques de virus de la grippe A et de la grippe B a été déterminée dans le test de culture de cellules MDCK. La concentration efficace médiane (CE50) du baloxavir a été de 0,73 nmol/l (n = 31; intervalle: 0,20 - 1,85 nmol/l) pour les souches virales du sous-type A/H1N1, de 0,83 nmol/l (n = 33; intervalle: 0,35 - 2,63 nmol/l) pour les souches virales du sous-type A/H3N2 et de 5,97 nmol/l (n = 30; intervalle: 2,67 - 14,23 nmol/l) pour les souches virales de type B. Dans un essai sur cellules MDCK portant sur la réduction du titre viral, les taux de CE90 (concentration efficace à 90 %) du baloxavir étaient compris entre 0,46 et 0,98 nmol/l pour les virus des sous-types A/H1N1 et A/H3N2, entre 0,80 et 3,16 nmol/l pour les virus des sous-types aviaires A/H5N1 et A/H7N9 et entre 2,21 bis 6,48 nmol/l pour les virus de type B.
Les virus porteurs de la mutation PA/I38T/M/F/N/S, sélectionnés dans les études in vitro ou dans les études cliniques, présentaient une sensibilité réduite au baloxavir. Le baloxavir est efficace contre les souches présentant une résistance aux inhibiteurs de la neuraminidase, y compris H274Y pour A/H1N1, E119V et R292K pour A/H3N2, R152K et D198E pour les virus de type B, H274Y pour A/H5N1 et R292K pour A/H7N9.
Le lien entre l'activité antivirale en culture cellulaire et l'inhibition de la réplication des virus de la grippe chez l'être humain n'a pas été évalué.
À une concentration correspondant au double de l'exposition attendue à la posologie recommandée, Xofluza n'a pas provoqué d'allongement de l'intervalle QTc.
Efficacité clinique
Traitement de la grippe
Patients adultes et adolescents par ailleurs en bonne santé
CAPSTONE-1 (étude 1601T0831)
L'étude 1601T0831 est une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo et contre traitement actif, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'une dose orale unique de Xofluza par rapport au placebo ou à l'oseltamivir chez des adultes et des adolescents (d'âge ≥12 ans et ≤64 ans, pesant au moins 40 kg) atteints de grippe et par ailleurs en bonne santé.
Pour cette étude, au total 1436 patients ont été traités dans l'hémisphère Nord pendant la saison de la grippe 2016-2017. Les patients ont été randomisés et ont reçu 40 mg ou 80 mg de Xofluza en fonction de leur poids (< 80 kg ou ≥80 kg), ou 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours (à un âge > 20 ans), ou un placebo. Dans cette étude, la souche prédominante de virus de la grippe était le sous-type A/H3 (de 84,8 % à 88,1 %), suivi du type B (de 8,3 % à 9,0 %) et du sous-type A/H1N1pdm (de 0,5 % à 3,0 %). Dans cette étude, 78 % des patients étaient des Asiatiques, 17 % des Blancs et 4 % des Noirs ou des Afro-Américains. Parmi les 1436 patients admis dans cette étude, 1062 avaient une grippe confirmée par réaction en chaîne par polymérase avec transcription inverse (RT-PCR) et ont été inclus dans l'analyse d'efficacité (Xofluza: n = 455, placebo: n = 230 ou oseltamivir: n = 377).
Le principal critère d'efficacité était le délai jusqu'au soulagement des symptômes (toux, maux de gorge, céphalées, nez bouché, fièvre ou frissons, douleurs musculaires ou articulaires et fatigue). Une amélioration statistiquement significative du critère d'évaluation principal a été constatée pour Xofluza par rapport au placebo (voir Tableau 3).
Tableau 3: Délai jusqu'au soulagement des symptômes chez des patients atteints de grippe et par ailleurs en bonne santé (Xofluza vs placebo)

La comparaison du groupe Xofluza avec le groupe oseltamivir n'a montré aucune différence statistiquement significative concernant le délai jusqu'au soulagement des symptômes (53,5 h vs 53,8 h). Le nombre de patients traités par Xofluza à la dose recommandée et infectés par le virus de la grippe de type B était limité à 38 patients. Dans le sous-groupe atteint de la grippe B, la durée moyenne jusqu'au soulagement des symptômes était de 93 heures (IC à 95 % 53, 135) chez les patients ayant reçu 40 mg ou 80 mg de Xofluza, contre 77 heures (IC à 95 % 47, 189) chez les patients ayant reçu le placebo.
Étude 1518T0821
Cette étude de phase 2 visait à évaluer l'efficacité et la sécurité d'une dose orale unique de Xofluza par rapport au placebo chez des adultes (d'âge ≥20 ans et ≤64 ans) atteints de grippe et par ailleurs en bonne santé. Au total, 400 patients ont été randomisés dans l'un des trois groupes de dose de Xofluza (10, 20 ou 40 mg) ou dans le groupe placebo, au Japon pendant la saison de la grippe 2015-2016. La souche prédominante de virus de la grippe était le sous-type A/H1N1pdm (de 61 % à 71 %), suivie du type B (de 21 % à 24 %) et du sous-type A/H3N2 (de 5 % à 13 %).
Dans tous les groupes de doses, le délai médian jusqu'au soulagement des symptômes était significativement plus court par rapport au placebo (p < 0,05). Après administration de 40 mg de Xofluza, le délai médian jusqu'au soulagement des symptômes était de 49,5 heures (IC à 95 %: 44,5; 64,4) contre 77,7 heures (IC à 95 %: 67,6; 88,7) dans le groupe placebo.
Le nombre de patients traités par Xofluza à la dose recommandée et infectés par le virus de la grippe de type B était limité à 24 patients. Dans le sous-groupe atteint de la grippe B, la durée moyenne jusqu'au soulagement des symptômes était de 63 heures (IC à 95 % 43, 70) chez les patients ayant reçu 40 mg de Xofluza, contre 83 heures (IC à 95 % 58, 93) chez les patients ayant reçu le placebo.
Patients pédiatriques par ailleurs en bonne santé (âgés de 1 à < 12 ans)
miniSTONE-2 (étude CP40563)
L'étude CP40563 était une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre substance active, visant à évaluer la sécurité, la pharmacocinétique et l'efficacité d'une dose unique orale de Xofluza par rapport à l'oseltamivir, chez des patients pédiatriques par ailleurs en bonne santé (âgés de 1 à < 12 ans), qui présentaient des symptômes pseudo-grippaux.
Au total, 173 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 afin de recevoir une dose orale unique de baloxavir marboxil en fonction de leur poids corporel (2 mg/kg chez les patients dont le poids corporel était < 20 kg ou 40 mg chez les patients dont le poids était ≥20 kg), ou de l'oseltamivir (dose liée au poids corporel) pendant 5 jours. La souche prédominante de virus de la grippe dans le cadre de cette étude était le sous-type A/H3. L'objectif principal était de comparer la sécurité d'une dose unique de baloxavir marboxil à la sécurité de l'oseltamivir administré deux fois par jour pendant 5 jours (voir «Effets indésirables, Traitement de la grippe»). L'un des objectifs secondaires était la comparaison de l'efficacité du baloxavir marboxil avec l'oseltamivir sur la base de critères d'évaluation de l'efficacité, y compris le délai jusqu'à l'atténuation des signes et des symptômes de la grippe (toux et troubles nasaux, le délai jusqu'à la restauration d'un état de santé et d'un état d'activité normaux, ainsi que la durée de la fièvre).
Tableau 4: Délai jusqu'à l'atténuation des signes et des symptômes de la grippe

Durée de la fièvre
La durée médiane de la fièvre était comparable dans le groupe sous Xofluza et dans le groupe sous oseltamivir (elle était respectivement de 41,2 heures [IC à 95 %: 24,5; 45,7] et 46,8 heures [IC à 95 %: 30,0; 53,5]).
Patients à haut risque
CAPSTONE-2 (étude 1602T0832)
L'étude 1602T0832 était une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo et contre traitement actif visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'une dose orale unique de Xofluza par rapport au placebo ou à l'oseltamivir chez des adultes et des adolescents (≥12 ans) atteints de grippe et présentant un risque élevé de complications liées à la grippe (p.ex. asthme ou pneumopathie chronique, troubles endocriniens, cardiopathies, âge ≥65 ans, troubles métaboliques, obésité pathologique). Les patients ayant souffert d'un cancer durant les 5 dernières années (sauf s'il s'agissait d'un cancer de la peau non mélanome) ou ayant présenté durant les 6 derniers mois une infection à VIH non traitée ou une infection à VIH traitée avec un taux de CD4 inférieur à 350 cellules/mm3 ont été exclus.
Au total, 2184 patients ont été randomisés et ont reçu, en fonction de leur poids corporel, une dose orale unique de 40 mg ou de 80 mg de Xofluza (de 40 à < 80 kg ou ≥80 kg), 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours, ou un placebo.
Dans cette étude, les virus prédominants de la grippe étaient le sous-type A/H3 (de 46,9 % à 48,8 %) et le virus de la grippe de type B (de 38,3 % à 43,5 %). 43 % des patients étaient des Asiatiques, 46 % des Blancs et 10 % des Noirs ou des Afro-Américains (1 % autres). La majorité des patients avaient un asthme préexistant ou une pneumopathie chronique, un diabète, une cardiopathie, une obésité morbide ou étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans cette étude, 1158 des 2184 patients admis avaient une grippe confirmée par RT-PCR et ont été inclus dans l'analyse d'efficacité (Xofluza: n = 385, placebo: n = 385 ou oseltamivir: n = 388). Le principal critère d'efficacité était le délai jusqu'à l'amélioration des symptômes de la grippe (toux, maux de gorge, céphalées, nez bouché, fièvre ou frissons, douleurs musculaires ou articulaires et fatigue). Ce critère comprenait le soulagement de nouveaux symptômes et l'amélioration de symptômes déjà existants qui s'étaient aggravés à la suite de la grippe. Une amélioration statistiquement significative du critère d'évaluation principal a été constatée avec Xofluza par rapport au placebo (voir Tableau 5).
Tableau 5: Délai jusqu'à l'amélioration des symptômes de la grippe (Xofluza vs placebo)

La comparaison du groupe Xofluza avec le groupe oseltamivir n'a montré aucune différence statistiquement significative concernant le délai jusqu'à l'amélioration des symptômes de la grippe (73,2 h vs 81,0 h).
Sous-type de virus
Chez les patients infectés par le sous-type A/H3 (souche prédominante), le groupe sous Xofluza présentait une réduction du délai médian jusqu'à l'amélioration des symptômes par rapport au groupe sous placebo, mais pas par rapport au groupe sous oseltamivir (voir Tableau 6). Chez les patients infectés par le virus de type B, le groupe sous Xofluza présentait une réduction du délai médian jusqu'à l'amélioration des symptômes par rapport au groupe sous placebo et par rapport au groupe sous oseltamivir.
Tableau 6: Durée de la période jusqu'à l'amélioration des symptômes en fonction du sous-type de virus de la grippe

Incidence des complications liées à la grippe
Aucune différence significative entre les traitements n'a été constatée concernant les complications suivantes: décès, hospitalisations, otites moyennes et pneumonies.
Prophylaxie post-exposition de la grippe
BLOCKSTONE (étude 1719T0834)
L'étude 1719T0834 était une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, multicentrique et contrôlée contre placebo, menée auprès de 749 participants au Japon, visant à évaluer l'efficacité d'une dose orale unique de Xofluza par rapport à un placebo dans le cadre de la prévention de la grippe chez des personnes qui faisaient partie du ménage d'un patient infecté par la grippe.
Au total, 607 sujets âgés de 12 ans et plus ainsi que 142 sujets âgés de moins de 12 ans ont reçu soit du baloxavir marboxil (dosé en fonction de leur poids, comme dans les études portant sur le traitement), soit un placebo. La majeure partie (72,5 %) était incluse dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes chez les patients zéro. Les souches de virus de la grippe prédominantes chez les patients zéro étaient le sous-type A/H3 (49,1 %) et le sous-type A/H1N1pdm (47,5 %), suivis par celui de la grippe B (0,7 %). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le pourcentage de participants à l'étude faisant partie à chaque fois du même ménage, qui étaient infectés par le virus de la grippe dans l'intervalle situé entre le Jour 1 et le Jour 10, et qui présentaient de la fièvre et au moins un symptôme respiratoire.
Tableau 7: Pourcentage de participants à l'étude touchés par le virus de la grippe, présentant de la fièvre et au moins un symptôme respiratoire (Xofluza contre placebo)

* Sur la base de l'analyse en sous-groupes
Surveillance de la résistance pendant le développement clinique
Culture cellulaire: des isolats de virus de la grippe A présentant une sensibilité réduite au baloxavir ont été décelés par un passage en série du virus en culture cellulaire en présence de concentrations croissantes de baloxavir. La sensibilité réduite des virus de la grippe A au baloxavir a été rattachée aux substitutions d'acides aminés I38T (H1N1 et H3N2) et E199G (H3N2) dans la protéine PA (polymérase acide) du complexe ARN-polymérase viral. Aucun isolat de virus de la grippe B présentant une sensibilité réduite au baloxavir n'a été décelé en culture cellulaire.
Au cours d'études cliniques, on a constaté des isolats du virus de la grippe A présentant des substitutions d'acides aminés associées au traitement, en position I38T/F/M/N/S dans la protéine PA et liées à une sensibilité au baloxavir > 10 fois plus faible, ainsi que des isolats du virus de la grippe B présentant des substitutions d'acides aminés associées au traitement, en position I38T dans la protéine PA et liées à une sensibilité au baloxavir > 5 fois plus faible. Les répercussions cliniques de cette réduction de la sensibilité ne sont pas claires.
Au cours d'études cliniques, aucun isolat de patients présentant des substitutions d'acides aminés s'accompagnant d'une sensibilité réduite au baloxavir n'a été retrouvé avant le traitement. Lorsqu'ils décident d'utiliser Xofluza, les médecins prescripteurs doivent tenir compte des informations de surveillance disponibles (p.ex. de l'OMS ou des CDC [Centers for Disease Control and Prevention]) sur le degré de sensibilité au médicament des virus de la grippe et sur les effets thérapeutiques.
Dans l'étude de phase 3 réalisée chez les patients par ailleurs en bonne santé (1601T0831), la substitution d'acides aminés PA/I38T/M a été décelée chez 36 des 370 (9,7 %) patients infectés par la grippe du groupe traité par Xofluza. Dans l'étude de phase 3 réalisée chez les patients à haut risque (1602T0832), la substitution d'acides aminés PA/I38T/M/N a été décelée chez 15 des 290 (5,2 %) patients infectés par la grippe du groupe traité par Xofluza. Dans l'étude de phase 3 réalisée chez des patients pédiatriques (CP40563), la substitution d'acides aminés PA/I38T/M/S a été décelée chez 11 des 57 (19,3 %) patients infectés par la grippe du groupe traité par Xofluza. Dans l'étude de prophylaxie post-exposition (1719T0834), la substitution d'acides aminés PA/I38T/M a été décelée chez 10 des 374 (2,7 %) participants du groupe traité par Xofluza.
Résistance croisée
Aucune substitution particulière d'acides aminés, susceptible de provoquer une résistance croisée entre le baloxavir et des inhibiteurs de la neuraminidase (p.ex. peramivir, oseltamivir, zanamivir), n'a été identifiée. Il est cependant possible qu'un virus présente des substitutions d'acides aminés dans la protéine PA et dans la neuraminidase qui sont associées à une sensibilité réduite au baloxavir ou aux inhibiteurs de la neuraminidase et qui provoquent une sensibilité réduite à ces deux classes d'inhibiteurs. La pertinence clinique d'évaluations de la résistance croisée phénotypique n'a pas été étudiée.