Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le baloxavir marboxil est pour une large part transformé en son métabolite actif, le baloxavir, par des arylacétamide-désacétylases dans la lumière gastro-intestinale, l'épithélium intestinal et le foie. La concentration plasmatique du baloxavir marboxil était très faible ou inférieure au seuil de détection (< 0,100 ng/ml).
Les paramètres pharmacocinétiques du baloxavir chez des adultes sains japonais après administration à jeun ou après un repas d'une dose orale unique de 40 mg de baloxavir marboxil sont résumés dans le Tableau 8. Les paramètres pharmacocinétiques du baloxavir chez des adultes sains caucasiens après administration à jeun d'une dose orale unique de 80 mg de baloxavir marboxil sont résumés dans le Tableau 9.
Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du baloxavir chez des adultes sains japonais après administration à jeun ou après un repas d'une dose orale unique de 40 mg de baloxavir marboxil

Tableau 9: Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du baloxavir chez des adultes sains caucasiens après administration à jeun d'une dose orale unique de 80 mg de baloxavir marboxil (étude 1612T081C)

Après administration à jeun d'une dose orale unique de 80 mg de baloxavir marboxil, la concentration plasmatique maximale du baloxavir a été atteinte après environ 4 heures (Tmax). La biodisponibilité absolue du baloxavir marboxil n'a pas été étudiée.
Une étude sur les effets de la prise alimentaire sur la résorption du baloxavir marboxil chez des volontaires sains a montré que la Cmax et l'AUC du baloxavir étaient diminuées respectivement de 48 % et 36 % après un repas (environ 400 à 500 kcal, y compris 150 kcal de graisses) par rapport à la prise à jeun. La prise d'aliments n'a eu aucune influence sur le Tmax. Dans des études cliniques réalisées chez les patients atteints de grippe et ayant reçu Xofluza avec ou sans aliments, aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant l'efficacité.
Distribution
Dans une étude in vitro, la liaison du baloxavir aux protéines sériques humaines, principalement à l'albumine, était de 92,9 % à 93,9 %. Après administration orale unique de 80 mg de baloxavir marboxil, le volume de distribution apparent du baloxavir est d'environ 1180 litres chez les patients caucasiens et de 647 litres chez les patients japonais.
Métabolisme
Selon des études in vitro, le baloxavir marboxil est essentiellement transformé en baloxavir par des arylacétamide-désacétylases dans la lumière gastro-intestinale, l'épithélium intestinal et le foie. Le baloxavir est essentiellement métabolisé par l'UGT1A3, et dans une moindre mesure par le CYP3A4. Dans une étude du bilan de masse chez l'être humain avec administration d'une dose orale unique de 40 mg de baloxavir marboxil marqué au [14C], 82,2 % de la radioactivité totale dans le plasma a été attribuée au métabolite actif, le baloxavir. Par ailleurs, un glucuronide de baloxavir (16,4 % de la radioactivité totale dans le plasma) et le (12aR,5R,11S)-sulfoxide de baloxavir (1,5 % de la radioactivité totale dans le plasma) ont été décelés dans le plasma. Ceci confirme qu'in vivo, le baloxavir marboxil est métabolisé en baloxavir par hydrolyse d'ester, puis dégradé en sulfoxides et en un glucuronide.
Excrétion
Le baloxavir marboxil et le baloxavir sont excrétés essentiellement par les fèces chez l'être humain. Après administration d'une dose orale unique de 40 mg de baloxavir marboxil marqué au [14C], au total 80,1 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces et 14,7 % dans l'urine. La quantité de baloxavir excrétée dans l'urine a correspondu à 3,3 % de la dose administrée. La quantité excrétée dans les fèces était de 48,7 %.
Élimination
Après administration d'une dose orale unique de baloxavir marboxil, la demi-vie d'élimination terminale apparente (t1/2,z) du baloxavir est de 79,1 heures chez les patients caucasiens et de 93,9 heures chez les patients japonais, voir Tableaux 8 et 9.
Linéarité/non-linéarité
Après administration à jeun d'une dose orale unique allant de 6 mg à 80 mg de baloxavir marboxil, le baloxavir présente une pharmacocinétique linéaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Poids corporel
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, le poids corporel était une covariable significative de la pharmacocinétique du baloxavir. Les recommandations posologiques pour le baloxavir marboxil sont basées sur le poids corporel, aussi bien chez les adultes que chez les patients pédiatriques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Sexe
Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucun effet cliniquement significatif du sexe n'a été observé sur la pharmacocinétique du baloxavir. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie en fonction du sexe n'est nécessaire.
Origine ethnique
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, l'origine ethnique a été identifiée en plus du poids corporel, comme une covariable de la clairance plasmatique du baloxavir après administration orale (CL/F). Toutefois, aucun ajustement de la posologie du baloxavir marboxil en fonction de l'origine ethnique n'est nécessaire.
Âge
Au cours d'une analyse pharmacocinétique de population d'études cliniques réalisées avec le baloxavir marboxil, l'âge n'a pas été identifié comme une covariable cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du baloxavir, en ce qui concerne les concentrations plasmatiques de baloxavir de volontaires âgés de 1 à 64 ans.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (stade Child-Pugh B), les moyennes géométriques (intervalle de confiance à 90 %) de la Cmax et de l'AUC ont été respectivement de 0,80 (0,50–1,28) et 1,12 (0,78–1,61) par rapport aux témoins sains. Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du baloxavir n'ayant été observée chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (stade Child-Pugh B) par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers ou modérés de la fonction hépatique. La pharmacocinétique n'a pas été évaluée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Les effets de troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du baloxavir marboxil ou du baloxavir n'ont pas été étudiés. Une altération de la fonction rénale ne devrait pas avoir d'influence sur l'excrétion du baloxavir marboxil ou du baloxavir. L'excrétion rénale est une voie d'élimination mineure pour le baloxavir marboxil ou le baloxavir. Une analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune influence cliniquement significative de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du baloxavir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
Il est peu probable que le baloxavir soit éliminé de façon significative lors d'une dialyse.
Patients âgés
Les données pharmacocinétiques recueillies chez des patients d'âge ≥65 ans montrent une exposition au baloxavir similaire à celle observée chez les patients d'âge ≥12 et ≤64 ans.
Enfants et adolescents
Les données pharmacocinétiques du baloxavir chez les patients âgés de 1 an à < 12 ans ont révélé qu'avec un schéma posologique adapté au poids corporel (2 mg/kg jusqu'à 20 kg et 40 mg pour ≥20 kg), on observe des expositions au médicament similaires à celles associées à une dose de 40 mg de baloxavir marboxil chez les adultes et les adolescents; ce constat est également valable pour les classes de poids corporel au sein de la population pédiatrique.
La pharmacocinétique de Xofluza n'a pas été évaluée chez les patients pédiatriques de moins de 1 an.