Composition

Principes actifs
Etoricoxibe.
Excipients
Hydrogénophosphate de calcium, cellulose microcristalline, povidone, hypromellose 15 cPs (E464), croscarmellose sodique (E468), lactose monohydraté 0.560 mg resp. 1.120 mg, stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E171), triacétine (E1518), indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172).
Etoricoxibe Spirig HC 30 mg resp. 60 mg contient 0.0637 mg (0.003 mmol) resp. 0.1274 mg (0.006 mmol) de sodium par comprimé.

Indications/Possibilités d’emploi

Etoricoxibe Spirig HC est indiqué dans le traitement symptomatique des inflammations et douleurs chez les patients souffrant d'arthrose.
La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit s'appuyer sur l'évaluation de l'ensemble des risques spécifiques à chaque patient (voir «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

En raison de l'augmentation possible des risques cardiovasculaires du traitement par Etoricoxibe Spirig HC avec la dose et la durée de traitement, Etoricoxibe Spirig HC doit être utilisé à la dose minimale efficace pendant la période la plus courte possible. La nécessité et l'efficacité du traitement devront être évaluées régulièrement, en particulier chez les patients souffrant d'arthrose (voir «Mises en garde et précautions»).
Etoricoxibe Spirig HC est pris par voie orale. Etoricoxibe Spirig HC peut être pris indépendamment des repas.
Arthrose
La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients, lorsque le soulagement des symptômes est insuffisant, une augmentation de la dose à 60 mg une fois par jour peut améliorer l'efficacité. En l'absence d'amélioration du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques devront être envisagées.
Patients âgés, sexe et race
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés ou en raison du sexe ou de la race.
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6), la dose journalière de 60 mg ne doit pas être dépassée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), la dose doit être réduite; une dose de 60 mg un jour sur deux ne doit pas être dépassée; l'administration de 30 mg par jour peut également être envisagée. On ne dispose pas d'expériences cliniques ni de données pharmacocinétiques pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9) (voir «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance rénale
En raison des conséquences pharmacodynamiques potentielles chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 50 ml/min, une réduction de la dose devra être envisagée et la fonction rénale devra être surveillée. L'utilisation de l'étoricoxibe chez les patients ayant une clairance de la créatinine <30 ml/min est contre-indiquée.
Utilisation chez l'enfant
Etoricoxibe Spirig HC est contre-indiqué chez l'enfant et l'adolescent de moins de 16 ans.

Contre-indications

Etoricoxibe Spirig HC est contre-indiqué dans les cas suivants:
·en cas d'hypersensibilité à l'étoricoxibe ou à l'un des excipients selon la composition;
·chez les patients chez lesquels des bronchospasmes, une rhinite aiguë, une congestion nasale, un œdème angioneurotique, de l'urticaire ou des réactions allergiques surviennent après la prise d'acide acétylsalicylique ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris des inhibiteurs de la COX-2 (cyclooxygénase 2);
·au cours de la grossesse et de la période d'allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»);
·en cas d'ulcères gastriques et/ou duodénaux actifs ou saignements gastro-intestinaux actifs;
·en cas de maladies intestinales inflammatoires (telles que maladie de Crohn, colite ulcéreuse);
·en cas de troubles sévères de la fonction hépatique (cirrhose hépatique et ascite) (albumine sérique <25 g/l ou score de Child-Pugh ≥10);
·en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min);
·en cas d'insuffisance cardiaque modérée à sévère (classes NYHA II à IV);
·en cas de cardiopathie coronarienne connue, de maladie cérébrovasculaire, de maladie vasculaire périphérique ou traitement des douleurs postopératoires chez des patients ayant récemment subi un pontage coronarien (ou recours à la circulation extra-corporelle) ou une angioplastie;
·chez les patients souffrant d'hypertension chez lesquels la pression artérielle est durablement supérieure à 140/90 mmHg et n'est pas suffisamment contrôlée;
·chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans.

Mises en garde et précautions

Mise en garde générale pour l'utilisation d'AINS systémiques
Dans le cadre d'un traitement par anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) classiques ou sélectifs de la COX-2, des ulcérations, hémorragies ou perforations gastro-intestinales peuvent survenir à tout moment, même en l'absence de signes avant-coureurs ou d'antécédents correspondants. Afin de réduire ce risque, la dose minimale efficace pendant la période de traitement la plus courte possible doit être utilisée.
Pour certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2, des études contrôlées versus placebo ont mis en évidence un risque accru de complications cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires. On ignore encore si ce risque est en corrélation directe avec la sélectivité des différents AINS envers COX-1/COX-2. Étant donné qu'on ne dispose actuellement pas de données d'études comparables pour l'étoricoxibe utilisé à des doses maximales lors d'un traitement au long cours, l'éventualité d'un tel risque accru ne peut pas être exclue. Chez les patients présentant des facteurs de risque importants (par exemple hypertension artérielle, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme), l'étoricoxibe ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. Afin de réduire ce risque, la dose minimale efficace pendant la période de traitement la plus courte possible doit être utilisée.
Les effets rénaux des AINS englobent une rétention hydrique associée à des œdèmes et/ou une hypertension artérielle. Des précautions doivent par conséquent être prises lors de l'utilisation de l'étoricoxibe chez les patients insuffisants cardiaques ou présentant d'autres états prédisposant à une rétention hydrique. De même, la prudence est de mise chez les patients traités de façon concomitante par diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) et chez les patients présentant un risque accru d'hypovolémie.
Mise en garde concernant plus spécialement étoricoxibe
Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 n'ayant pas d'effet sur les thrombocytes, ils ne peuvent pas remplacer l'acide acétylsalicylique dans la prévention cardiovasculaire. L'étoricoxibe étant un inhibiteur sélectif de la COX-2, il n'inhibe pas l'agrégation plaquettaire. Par conséquent, les traitements antiagrégants plaquettaires ne doivent pas être arrêtés.
L'administration d'AINS sur des périodes prolongées a entraîné des nécroses papillaires et d'autres lésions rénales. Les prostaglandines rénales peuvent jouer un rôle compensateur dans la préservation de la perfusion rénale. En présence d'une réduction préexistante de la perfusion rénale, l'administration d'étoricoxibe peut entraîner une diminution supplémentaire de la synthèse des prostaglandines et, secondairement, de la perfusion rénale, provoquant une détérioration de la fonction rénale. Les patients dont la fonction rénale est déjà significativement restreinte ou qui présentent une insuffisance cardiaque décompensée sont particulièrement exposés au risque de subir de tels effets indésirables. Une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée chez ces patients.
Chez les patients présentant une déshydratation importante, l'instauration du traitement par se fera avec prudence. Il est recommandé de réhydrater les patients avant de commencer le traitement par Etoricoxibe Spirig HC.
Comme avec d'autres inhibiteurs de la synthèse de prostaglandines, des cas de rétention hydrique, d'œdèmes et d'hypertension ont été observés chez certains patients traités par étroricoxibe. La possibilité d'apparition d'une rétention hydrique, d'œdèmes et d'une hypertension doit être prise en compte lors d'une utilisation de l'étoricoxibe chez des patients présentant déjà des oedèmes, une hypertension ou une insuffisance cardiaque. Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), y compris l'étoricoxibe, peuvent être associés avec le développement ou la réapparition d'une insuffisance cardiaque congestive (voir «Propriétés/Effets, Sécurité»). L'étoricoxibe, surtout aux doses élevées, est associé à un risque d'hypertension plus élevé et à une hypertension plus sévère que d'autres AINS et inhibiteurs de la COX-2. Par conséquent, on surveillera spécialement la pression artérielle au cours du traitement par étoricoxibe. Si la pression artérielle augmente fortement, un changement de traitement sera envisagé.
Indépendamment du type de traitement, les patients ayant des antécédents de complications gastro-intestinales hautes telles que perforations, ulcères ou hémorragies (PUH) ainsi que les patients de plus de 65 ans présentent un risque accru de PUH.
Chez environ 1% des patients traités pendant une période allant jusqu'à un an par étoricoxibe 30 mg, 60 mg ou 90 mg par jour dans le cadre d'études cliniques, une augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) a été observée (d'environ ≥3 fois la valeur normale supérieure).
En présence de signes et/ou symptômes de troubles de la fonction hépatique ou en cas de valeurs fonctionnelles hépatiques pathologiques, l'évolution doit être surveillée. Si les valeurs hépatiques restent élevées (à 3 fois la valeur normale supérieure), le traitement par Etoricoxibe Spirig HC doit être interrompu.
L'utilisation d'étoricoxibe doit être surveillée de façon adéquate chez les patients âgés et chez les patients présentant des troubles rénaux, hépatiques ou cardiovasculaires. Si l'état de ces patients s'aggrave pendant le traitement, des mesures appropriées devront être prises, pouvant comprendre l'interruption du traitement.
Après la commercialisation, des réactions cutanées graves, dont certaines d'issue fatale, incluant la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), ont été rapportées dans de très rares cas en association avec l'utilisation d'AINS et de certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (voir «Effets indésirables»). Ces événements graves peuvent se produire sans signes avant-coureurs. Il semble que le risque d'apparition de tels effets indésirables soit le plus élevé au début du traitement: dans la majorité des cas ils sont survenus au cours du premier mois de traitement. De graves réactions d'hypersensibilité (telles qu'anaphylaxie et angio-œdème) ont été rapportées chez des patients sous étoricoxibe (voir «Effets indésirables»). Certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été associés à un risque accru de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse. L'administration d'étoricoxibe doit être interrompue dès les premières manifestations d'une éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.
L'étoricoxibe peut masquer une fièvre (symptôme d'une infection). Le médecin doit prendre en compte cette particularité lors du traitement par Etoricoxibe Spirig HC chez un patient traité pour une infection.
Comme d'autres médicaments agissant sur la COX-2, l'étoricoxibe n'est pas recommandé chez les femmes envisageant une grossesse (voir «Grossesse/Allaitement» et «Propriétés/Effets»).
Patients pédiatriques
L'efficacité et l'innocuité de l'étoricoxibe n'ont pas été étudiées chez l'enfant.
Patients âgés
La pharmacocinétique chez les patients âgés (≥65 ans) est similaire à celle observée chez les patients plus jeunes. Dans des études cliniques, une incidence plus élevée d'effets indésirables a été observée chez les patients âgés. Les différences relatives entre les patients sous étoricoxibe et les patients des groupes de contrôle ont été comparables entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Une plus grande sensibilité chez certains patients âgés ne peut pas être exclue.
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de carence totale en lactase ou de malabsorption de glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Etoricoxibe Spirig HC 30 mg resp. 60 mg contient 0.0637 mg resp. 0.1274 mg de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacodynamiques
Anticoagulants oraux: chez des sujets stabilisés traités au long cours par la warfarine, l'administration de 120 mg/jour d'étoricoxibe s'est accompagnée d'une augmentation d'environ 13% du temps de Quick exprimé en INR. Par conséquent, le temps de Quick exprimé en INR des patients recevant des anticoagulants oraux sera étroitement surveillé, particulièrement pendant les tout premiers jours de l'instauration du traitement par l'étoricoxibe ou lors d'un changement de posologie.
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec l'acénocoumarol et la phenprocoumone. En raison d'une possible augmentation de l'effet pharmacodynamique de l'anticoagulant oral (prolongation du temps de Quick) liée à la co-administration, une surveillance étroite de l'anticoagulation est requise en cas de traitement concomitant ainsi qu'après l'arrêt d'Etoricoxibe Spirig HC.
Diurétiques, IEC et antagonistes de l'angiotensine II: les AINS peuvent réduire l'effet des diurétiques et des médicaments antihypertenseurs. Chez certains patients ayant une fonction rénale altérée (par exemple, patients déshydratés ou sujets âgés présentant une insuffisance rénale), la co-administration d'un IEC ou d'un antagoniste de l'angiotensine II et d'un inhibiteur de la cyclo-oxygénase peut entraîner une augmentation de la détérioration de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une éventuelle insuffisance rénale aiguë, habituellement réversible. Ces interactions seront prises en compte chez les patients traités de façon concomitante par étoricoxibe et IEC ou antagoniste de l'angiotensine II. Par conséquent, ces traitements seront associés avec prudence, surtout chez le sujet âgé. Les patients devront être correctement hydratés et la fonction rénale devra être surveillée après l'instauration du traitement concomitant, puis de façon périodique.
Acide acétylsalicylique: dans une étude chez des sujets sains, à l'état d'équilibre, l'administration de 120 mg d'étoricoxibe par jour n'a pas eu d'effet sur l'activité antiplaquettaire de l'acide acétylsalicylique (81 mg une fois par jour). L'étoricoxibe peut être administré en même temps que l'acide acétylsalicylique aux doses utilisées en prévention cardiovasculaire (faibles doses d'acide acétylsalicylique). Cependant, l'administration concomitante de faibles doses d'acide acétylsalicylique et d'étoricoxibe peut entraîner une fréquence accrue d'ulcérations gastro-intestinales ou d'autres complications, comparée à l'utilisation d'étoricoxibe seul. L'administration concomitante d'étoricoxibe et de doses d'acide acétylsalicylique supérieures à celles utilisées en prévention cardiovasculaire ou avec d'autres AINS est déconseillée (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Ciclosporine et tacrolimus: bien que cette interaction n'ait pas été étudiée avec l'étoricoxibe, la co-administration de ciclosporine ou de tacrolimus avec tout AINS peut augmenter l'effet néphrotoxique de la ciclosporine ou du tacrolimus. La fonction rénale sera surveillée en cas d'utilisation concomitante de l'étoricoxibe avec l'un de ces médicaments.
Interactions pharmacocinétiques
Effet de l'étoricoxibe sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Lithium: les AINS diminuent l'excrétion rénale du lithium et par conséquent augmentent les taux plasmatiques du lithium. Si nécessaire, contrôler étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et à l'arrêt de l'AINS.
Méthotrexate: deux études ont évalué les effets de 60, 90 ou 120 mg d'étoricoxibe administré une fois par jour pendant sept jours chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant des doses de méthotrexate de 7,5 à 20 mg une fois par semaine. L'étoricoxibe aux doses de 60 mg et 90 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques du méthotrexate ou sur la clairance rénale. Dans une étude, l'étoricoxibe à la dose de 120 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques de méthotrexate, ni sur la clairance rénale alors que dans une autre étude, l'étoricoxibe à la dose de 120 mg a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques du méthotrexate de 28% et a diminué la clairance rénale du méthotrexate de 13%. Une surveillance adéquate de la toxicité du méthotrexate est recommandée lorsque l'étoricoxibe et le méthotrexate sont administrés de façon concomitante.
Contraceptifs oraux: l'étoricoxibe 60 mg, administré pendant 21 jours avec un contraceptif oral contenant 35 µg d'éthinyl-estradiol (EE) et 0,5 à 1 mg de noréthindrone, a augmenté l'ASC0–24 h à l'état d'équilibre de l'EE de 37%. L'étoricoxibe 120 mg administré avec le même contraceptif oral, de manière concomitante, ou avec un intervalle de 12 heures, a augmenté l'ASC0–24 h à l'état d'équilibre de l'EE de 50 à 60%. Cette augmentation de la concentration d'EE doit être prise en compte lors du choix d'un contraceptif oral approprié, en cas de traitement par l'étoricoxibe. L'exposition plus importante à l'EE peut augmenter l'incidence d'événements indésirables associés aux contraceptifs oraux (par exemple, événements thromboemboliques veineux chez les patientes à risque).
Traitement Hormonal Substitutif (THS): l'administration d'étoricoxibe 120 mg et d'un traitement hormonal substitutif avec des œstrogènes conjugués (Premarin™ 0,625 mg, un médicament commercialisé aux Etats-Unis) pendant 28 jours a augmenté la moyenne de l'ASC0–24 hr à l'état d'équilibre de l'estrone non conjugué (41%), du composé équin (76%), et du 17-β-estradiol (22%). L'effet des doses recommandées d'étoricoxibe (30 et 60 mg) n'a pas été étudié au long cours. Les effets d'étoricoxibe 120 mg sur l'exposition (ASC0–24 h) de ces composés œstrogéniques de Premarin ont représenté moins de la moitié de ceux observés lors d'une augmentation de la dose de Premarin seule de 0,625 mg à 1,25 mg. La conséquence clinique de ces augmentations est inconnue, et des doses supérieures de Premarin n'ont pas été étudiées en association avec l'étoricoxibe. Ces augmentations de la concentration en œstrogènes doivent être prises en considération lors du choix d'un traitement hormonal de la ménopause en cas de traitement par l'étoricoxibe, car l'augmentation de l'exposition aux œstrogènes pourrait accroître le risque d'effets indésirables associés au THS.
Prednisone/prednisolone: dans des études d'interactions médicamenteuses, l'étoricoxibe n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la prednisone/prednisolone.
Digoxine: l'étoricoxibe 120 mg administré une fois par jour pendant 10 jours à des volontaires sains n'a pas modifié l'ASC0–24 hr à l'état d'équilibre, ni l'élimination rénale de la digoxine. Une augmentation de la Cmax de la digoxine (environ 33%) a été observée. Cette augmentation n'est généralement pas importante pour la plupart des patients. Cependant, les patients ayant des facteurs de risque favorisant la toxicité de la digoxine seront surveillés pour cette raison lorsque l'étoricoxibe et la digoxine sont administrés de façon concomitante.
Effet de l'étoricoxibe sur les médicaments métabolisés par des sulfotransférases
L'étoricoxibe est un inhibiteur de l'activité des sulfotransférases humaines, en particulier SULT1E1, et a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques sériques de l'éthinyl estradiol. Comme les connaissances sur les effets de multiples sulfotransférases sont actuellement limitées et que les conséquences cliniques pour de nombreux médicaments sont encore en cours d'évaluation, il peut être prudent de prendre des précautions lorsque l'étoricoxibe est administré de façon simultanée avec d'autres médicaments métabolisés principalement par des sulfotransférases humaines (par exemple, salbutamol par voie orale et minoxidil).
Effet de l'étoricoxibe sur les médicaments métabolisés par des isoenzymes du CYP
Sur la base d'études in vitro, une inhibition des cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 par l'étoricoxibe n'est pas attendue. Dans une étude effectuée chez des sujets sains, l'administration quotidienne d'étoricoxibe 120 mg n'a pas entraîné d'altération de l'activité hépatique du CYP3A4 évaluée par le test respiratoire à l'érythromycine.
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'étoricoxibe
La voie métabolique principale de l'étoricoxibe est dépendante des enzymes du CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme de l'étoricoxibe in vivo. Des études in vitro indiquent que les CYP 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19 peuvent aussi catalyser la voie métabolique principale, mais leur importance quantitative n'a pas été étudiée in vivo.
Kétoconazole: le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, administré à 400 mg une fois par jour pendant 11 jours à des volontaires sains n'a pas eu d'effet cliniquement important sur les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de 60 mg d'étoricoxibe (augmentation de 43% de l'ASC).
Rifampicine: la co-administration d'étoricoxibe et de rifampicine, un puissant inducteur des enzymes du CYP, a entraîné une diminution de 65% des concentrations plasmatiques de l'étoricoxibe. Cette interaction peut entraîner une récurrence des symptômes en cas de co-administration avec la rifampicine. Bien que cette information puisse suggérer l'intérêt d'augmenter la dose, des doses d'étoricoxibe plus élevées que celle mentionnée pour l'indication correspondante n'ont pas été étudiées en association avec la rifampicine; par conséquent, elles ne sont pas recommandées.
Antiacides: les antiacides n'entraînent pas de modifications cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de l'étoricoxibe.

Grossesse, allaitement

Grossesse
L'inhibition de la synthèse de la prostaglandine peut avoir une incidence négative sur la grossesse ainsi que sur le développement embryonnaire et fœtal. Selon certaines données tirées d'études épidémiologiques, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine au début de la grossesse accroît en effet le risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis. On présume que ce risque est proportionnel à la dose administrée et à la durée du traitement.
Oligohydramnios / insuffisance rénale néonatale / rétrécissement du canal artériel
La prise d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à partir de la 20e semaine de grossesse peut entraîner des troubles de la fonction rénale chez le fœtus qui peuvent causer une diminution du volume de liquide amniotique (oligohydramnios) chez la femme enceinte et, dans certains cas, une insuffisance rénale chez le nouveau-né. Ces effets indésirables surviennent en moyenne après des jours, voire des semaines de traitement, bien que de rares cas d'oligohydramnios aient été rapportés dès 48 heures après le début du traitement par des AINS. L'oligohydramnios est souvent, mais pas systématiquement, réversible après l'arrêt du traitement. Des contractions des membres et un retard dans la maturation pulmonaire sont des exemples de complications dues à un prolongement de l'oligohydramnios. Après commercialisation, des procédures invasives telles qu'une exsanguinotransfusion ou une dialyse ont été nécessaires dans certains cas d'insuffisance rénale chez le nouveau-né.
En outre, un rétrécissement du canal artériel a été rapporté après le traitement au cours du deuxième trimestre, lequel s'est résolu dans la plupart des cas à l'arrêt du traitement.
Chez les animaux, il est prouvé que l'administration d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine entraîne une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires ainsi que de la létalité embryo-fœtale. En outre, une incidence accrue de différentes malformations, notamment cardiovasculaires, a été rapportée chez les animaux qui avaient reçu un inhibiteur de la synthèse de la prostaglandine pendant la phase de l'organogenèse.
Tous les inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine peuvent:
·Exposer le fœtus aux risques suivants:
·toxicité cardio-pulmonaire (avec rétrécissement prématuré / fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);
·atteintes rénales allant jusqu'à l'insuffisance rénale et l'oligohydramnios.
·Exposer la mère et l'enfant aux risques suivants:
·allongement potentiel du temps de saignement, un effet antiagrégant plaquettaire pouvant intervenir même après administration de doses très faibles;
·inhibition des contractions utérines retardant ou allongeant l'accouchement.
L'utilisation d'étoricoxibe durant la grossesse est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Si une femme tombe enceinte pendant le traitement, la prise d'étoricoxibe doit être arrêtée.
Fertilité
L'utilisation d'Etoricoxibe Spirig HC peut avoir un impact négatif sur la fertilité féminine et n'est dès lors pas recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse. L'arrêt des traitements à base d'Etoricoxibe Spirig HC devrait également être envisagé chez les femmes qui ne parviennent pas à débuter une grossesse ou qui subissent des tests de fertilité.
Allaitement
Certains AINS passent dans le lait maternel. Par mesure de précaution, Etoricoxibe Spirig HC ne doit donc pas être administré aux femmes qui allaitent. Si le traitement s'avère indispensable, il convient alors de nourrir l'enfant au biberon.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe aucune indication suggérant qu'étoricoxibe influence l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Dans des études cliniques, la sécurité d'emploi de l'étoricoxibe a été évaluée chez 7152 patients, dont 4488 atteints d'arthrose, de polyarthrite rhumatoïde ou de lombalgie chronique (environ 600 patients atteints d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde ont été traités pendant un an ou plus longtemps).
Dans les études cliniques d'un an ou plus, le profil des effets indésirables de l'étoricoxibe a été comparable entre les patients atteints d'arthrose et ceux atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Dans un programme d'études sur la sécurité cardiovasculaire, avec les données cumulées de trois études contrôlées ayant évalué des critères cliniques, 17'412 patients atteints d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde ont été traités à l'étoricoxibe (60 ou 90 mg) pendant une durée moyenne de 18 mois. Les données de sécurité de ce programme sont présentées sous «Propriétés/Effets».
Les événements indésirables suivants de l'étoricoxibe ont été rapportés après la commercialisation ou avec une incidence supérieure à celle sous placebo dans le programme d'études MEDAL et dans les études cliniques sur l'administration d'étoricoxibe 30 mg, 60 mg ou 90 mg pendant une période allant jusqu'à 12 semaines, chez des patients atteints d'arthrose, de polyarthrite rhumatoïde, de lombalgie chronique ou de spondylarthrite ankylosante:
(Très fréquents [≥1/10], fréquents [≥1/100 à <1/10], occasionnels [≥1/1000, <1/100], rares [≥1/10'000 à <1/1000], très rares [<1/10'000], fréquence inconnue [ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles]).
Infections et infestations
Occasionnels: gastro-entérite, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: anémie (essentiellement en rapport avec des hémorragies gastrointestinales), leucopénie, thrombocytopénie, baisse de l'hématocrite.
Affections du système immunitaire
Très rares: réactions d'hypersensibilité dont angio-œdème, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, y compris choc.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: œdème/rétention hydrique.
Occasionnels: augmentation ou diminution de l'appétit, prise de poids.
Affections psychiatriques
Occasionnels: anxiété, dépression, problèmes de concentration.
Très rares: confusion, hallucinations.
Fréquence inconnue: agitation.
Affections du système nerveux
Fréquents: étourdissements, céphalées.
Occasionnels: dysgueusie, insomnie, paresthésie/hypoesthésie, somnolence.
Affections oculaires
Occasionnels: vision trouble, conjonctivite.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: acouphènes, vertiges.
Affections cardiaques
Fréquents: palpitations.
Occasionnels: fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque, modifications non spécifiques de l'ECG, angine de poitrine, infarctus du myocarde.
Fréquence inconnue: arythmie.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension artérielle.
Occasionnels: bouffées vasomotrices, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire (AIT).
Très rares: poussée hypertensive.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: toux, dyspnée, épistaxis.
Très rares: bronchospasme.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: troubles gastro-intestinaux (par exemple douleurs abdominales, flatulences, brûlures d'estomac), diarrhée, dyspepsie, gêne épigastrique, nausées.
Occasionnels: ballonnement abdominal, reflux acide, modification du péristaltisme, constipation, sécheresse buccale, gastrite, ulcère gastroduodénal, syndrome du côlon irritable, œsophagite, ulcération de la muqueuse buccale, vomissements.
Très rares: ulcères peptiques parfois compliqués de perforation gastro-intestinale et d'hémorragie gastro-intestinale (en particulier chez les patients âgés).
Affections hépatobiliaires
Fréquents: taux accru d'ALAT, taux accru d'ASAT.
Très rares: hépatite.
Fréquence inconnue: ictère, défaillance hépatique.
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: ecchymoses.
Occasionnels: œdème facial, prurit, éruption cutanée.
Rares: érythème.
Très rares: urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Fréquence inconnue: érythème pigmenté fixe, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: crampes/spasmes musculaires, douleurs/raideur musculo-squelettique.
Affections du rein et des voies et urinaires
Occasionnels: protéinurie, taux accru de créatinine sérique.
Très rares: insuffisance rénale, y compris défaillance rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: asthénie/fatigue, syndrome pseudo-grippal.
Occasionnels: douleurs thoraciques.
Investigations
Occasionnels: augmentation du taux d'azote uréique sanguin (BUN), augmentation du taux de créatine phosphokinase, hyperkaliémie, augmentation du taux d'acide urique.
Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés en association avec l'utilisation d'AINS et ne peuvent pas être exclus pour l'étoricoxibe: néphrotoxicité, y compris néphrite interstitielle et syndrome néphrotique; hépatotoxicité et pancréatite.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans les études cliniques, l'administration de doses uniques d'étoricoxibe allant jusqu'à 500 mg et de doses multiples allant jusqu'à 150 mg par jour pendant 21 jours n'a pas entraîné d'effets toxiques significatifs. Des cas de surdosage aigu ont été rapportés, qui n'ont cependant pas été associés à des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont correspondu au profil de sécurité de l'étoricoxibe (par exemple effets gastro-intestinaux et rénaux).
En cas de surdosage, il est raisonnable de recourir aux mesures de prise en charge habituelles telles que, par exemple, évacuation gastrique de la substance non absorbée, surveillance clinique et, si nécessaire, traitement symptomatique.
L'étoricoxibe n'est pas hémodialysable et l'on ignore si l'étoricoxibe est éliminable par dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC
M01AH05
Mécanisme d'action
Aux doses thérapeutiques, l'étoricoxibe par voie orale est un inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2).
Au cours des études de pharmacologie clinique, Etoricoxibe Spirig HC a entraîné une inhibition dose-dépendante de la COX-2, sans inhibition de la COX-1, à des doses allant jusqu'à 150 mg par jour. L'étoricoxibe n'a pas inhibé la synthèse des prostaglandines gastriques et n'a pas eu d'effet sur la fonction plaquettaire.
La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes, la COX-1 et la COX-2 ont été identifiées. La COX-2 est l'isoforme de l'enzyme induite par des stimuli pro-inflammatoires, et est supposée être principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l'ovulation, l'implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et certaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Elle pourrait jouer également un rôle dans la cicatrisation de l'ulcère. La COX-2 a été identifiée dans les tissus situés autour de l'ulcère gastrique chez l'homme, mais son implication dans la cicatrisation de l'ulcère n'a pas été établie.
Pharmacodynamique
Voir Mécanisme d'action.
Efficacité clinique
Efficacité
Chez des patients atteints d'arthrose, l'étoricoxibe a permis des améliorations significatives en ce qui concerne l'évaluation des douleurs, les inflammations et la mobilité. Deux études randomisées allant jusqu'à 52 semaines ont été effectuées en double aveugle auprès d'un millier de patients souffrant d'arthrose de la hanche ou du genou; l'arthrose de la main a été examinée également chez 21% des patients. Dans les deux études, l'étoricoxibe 60 mg une fois par jour a fait preuve d'une efficacité supérieure au placebo sur 12 semaines. En comparaison avec le naproxène 500 mg deux fois par jour, l'efficacité a été similaire sur une période d'observation de 52 semaines.
Dans 4 autres études avec 913 patients, l'étoricoxibe 30 mg une fois par jour a été plus efficace qu'un placebo pendant les 12 premières semaines de traitement (selon les mêmes critères d'évaluation que dans les études mentionnées ci-dessus). Dans deux de ces études, l'étoricoxibe 30 mg une fois par jour a été comparable à l'ibuprofène 2400 mg par jour (800 mg trois fois par jour) sur 12 semaines. Dans les deux autres, il a été comparable au célécoxibe 200 mg une fois par jour sur 12 et sur 26 semaines.
Sécurité
Programme MEDAL (Multinational Etoricoxibe and Diclofenac Arthritis Long-term)
Le Programme MEDAL représente l'évaluation prospective de la tolérance cardiovasculaire (CV) à partir des résultats poolés de trois études randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus comparateur actif, que sont les études MEDAL, EDGE et EDGE II.
L'étude MEDAL était une étude ayant comme critère d'évaluation le suivi de la sécurité CV, menée chez 17'804 patients atteints d'arthrose et 5'700 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), traités par l'étoricoxibe 60 mg (arthrose) ou 90 mg (arthrose et PR), ou le diclofénac 150 mg par jour sur une période moyenne de 20,3 mois (maximum 42,3 mois, médiane 21,3 mois). Dans cette étude à grande-échelle, seuls les événements indésirables graves et les arrêts de traitement pour événements indésirables étaient rapportés.
Les études EDGE et EDGE II ont comparé la tolérance gastro-intestinale de l'étoricoxibe à celle du diclofénac. L'étude EDGE a inclus 7111 patients atteints d'arthrose traités par une dose de 90 mg par jour d'étoricoxibe (1,5 à 3 fois la dose recommandée dans l'arthrose) ou 150 mg par jour de diclofénac pendant une période moyenne de 9,1 mois (maximum 16,6 mois, médiane 11,4 mois). L'étude EDGE II a inclus 4086 patients atteints de PR traités par l'étoricoxibe 90 mg/jour ou par le diclofénac 150 mg/jour pendant une période moyenne de 19,2 mois (maximum 33,1 mois, médiane 24 mois).
Dans le Programme MEDAL poolé, 34'701 patients atteints d'arthrose ou de PR ont été traités pendant une période moyenne de 17,9 mois (maximum 42,3 mois, médiane 16,3 mois), avec environ 12'800 patients traités pendant plus de 24 mois. Les patients inclus dans le programme présentaient à l'inclusion de nombreux facteurs de risque cardiovasculaires et gastro-intestinaux. Les patients présentant un infarctus du myocarde récent, un pontage aorto-coronarien ou une intervention coronaire percutanée au cours des 6 mois précédant l'inclusion étaient exclus. L'utilisation de médicaments gastroprotecteurs et d'aspirine à faible dose était autorisée pendant les études.
Sécurité d'emploi globale
Il n'y a pas eu de différence significative entre l'étoricoxibe et le diclofénac en ce qui concerne le taux d'événements cardiovasculaires thrombotiques. Les événements indésirables cardiorénaux ont été observés plus fréquemment avec l'étoricoxibe qu'avec le diclofénac, et cet effet était dose-dépendant (voir les résultats spécifiques ci-après). Les événements indésirables gastro-intestinaux et hépatiques ont été observés avec une fréquence significativement plus élevée avec le diclofénac qu'avec l'étoricoxibe. L'incidence des événements indésirables dans les études EDGE et EDGE II et des événements indésirables considérés comme graves ou ayant entraîné une sortie de l'étude MEDAL était plus élevée avec l'étoricoxibe qu'avec le diclofénac.
Résultats de sécurité cardiovasculaire
Le taux d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés (comprenant les événements indésirables cardiaques, vasculaires cérébraux et vasculaires périphériques) a été comparable entre l'étoricoxibe et le diclofénac; les données sont résumées dans le tableau ci-après. Il n'y a eu aucune différence statistiquement significative concernant les taux d'événements thrombotiques entre l'étoricoxibe et le diclofénac dans tous les sous-groupes analysés, y compris les différentes catégories de patients en fonction du risque cardiovasculaire initial. Le risque relatif d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés a été similaire entre l'étoricoxibe 60 mg ou 90 mg et le diclofénac 150 mg pris séparément.
Tableau 1: Taux des événements CV thrombotiques confirmés (Progamme MEDAL poolé)

¹ Evénements pour 100 patient-années; IC = intervalle de confiance.
n = nombre total de patients inclus dans l'analyse per-protocole.
Per-protocole: tout événement survenu pendant le traitement ou dans les 14 jours suivant l'arrêt de celui-ci (ont été exclus les patients qui ont pris moins de 75% du traitement à l'étude ou qui ont pris des AINS non prévus dans le protocole pendant plus de 10% du temps).
En intention de traiter: tous les événements confirmés jusqu'à la fin de l'étude (y compris les patients potentiellement exposés à des interventions non prévues dans l'étude suite à un arrêt du traitement). Nombre total de patients randomisés, n = 17'412 dans le groupe étoricoxibe et 17'289 dans le groupe diclofénac.
La mortalité CV, ainsi que la mortalité globale, ont été similaires entre les groupes de traitement par l'étoricoxibe et par le diclofénac.
Evénements cardiorénaux
Environ 50% des patients inclus dans l'étude MEDAL avaient un antécédent d'hypertension artérielle à l'inclusion. Au cours de l'étude, l'incidence des arrêts de traitement en raison d'événements indésirables dus à une hypertension artérielle a été statistiquement significativement plus élevée avec l'étoricoxibe qu'avec le diclofénac. L'incidence des événements indésirables dus à une insuffisance cardiaque congestive (arrêts de traitement et événements graves) a été similaire avec l'étoricoxibe 60 mg comparée au diclofénac 150 mg mais a été supérieure avec l'étoricoxibe 90 mg comparée au diclofénac 150 mg (statistiquement significative pour l'étoricoxibe 90 mg par rapport au diclofénac 150 mg dans le groupe de patients atteints d'arthrose de MEDAL). L'incidence des événements indésirables dus à une insuffisance cardiaque congestive confirmée (événements graves et ayant entraîné une hospitalisation ou une consultation dans un service d'urgence) n'a pas été significativement plus élevée avec l'étoricoxibe qu'avec le diclofénac 150 mg, et cet effet était dose-dépendant. L'incidence des arrêts de traitement en raison d'événements indésirables dus à un œdème a été plus élevée avec l'étoricoxibe qu'avec le diclofénac 150 mg et cet effet était dose-dépendant (statistiquement significatif pour l'étoricoxibe 90 mg mais pas pour l'étoricoxibe 60 mg).
Les résultats cardiorénaux des études EDGE et EDGE II ont été cohérents avec ceux décrits dans l'étude MEDAL.
Dans les études individuelles du Programme MEDAL, concernant l'étoricoxibe (60 mg ou 90 mg), l'incidence absolue d'arrêts de traitement dans chaque groupe de traitement était au plus de 2,6% pour l'hypertension artérielle, 1,9% pour l'œdème et 1,1% pour l'insuffisance cardiaque congestive, avec des taux d'arrêts de traitement plus élevés avec l'étoricoxibe 90 mg qu'avec l'étoricoxibe 60 mg.
Résultats de tolérance gastro-intestinale du Programme MEDAL
Un taux significativement plus faible d'arrêts de traitement pour événement clinique indésirable gastro-intestinal (par exemple, dyspepsie, douleurs abdominales, ulcère) a été observé avec l'étoricoxibe comparé au diclofénac dans chacune des études individuelles composant le Programme MEDAL. Les taux d'arrêts de traitement en raison d'événements indésirables gastro-intestinaux pour 100 patient-années sur la période totale de l'étude ont été les suivants: 3,23 pour l'étoricoxibe et 4,96 pour le diclofénac dans l'étude MEDAL; 9,12 pour l'étoricoxibe et 12,28 pour le diclofénac dans l'étude EDGE; et 3,71 pour l'étoricoxibe et 4,81 pour le diclofénac dans l'étude EDGE II.
Résultats de sécurité gastro-intestinale du Programme MEDAL
L'ensemble des événements digestifs hauts ont été définis comme les perforations, les ulcères et les saignements (PUS). Le sous-groupe de l'ensemble des événements digestifs hauts considérés comme compliqués a inclus les perforations, les obstructions et les saignements compliqués; le sous-groupe des événements digestifs hauts considérés comme non compliqués a inclus les saignements non compliqués et les ulcères non compliqués. Un taux significativement moins élevé d'événements digestifs hauts globaux a été observé avec l'étoricoxibe comparé au diclofénac. Il n'y a pas eu de différence significative entre l'étoricoxibe et le diclofénac concernant le taux d'événements compliqués. Pour le sous-groupe des événements digestifs hauts hémorragiques (association des événements compliqués et non compliqués), il n'y a pas eu de différence significative entre l'étoricoxibe et le diclofénac.
Chez les patients prenant de façon concomitante de l'aspirine à faible dose (approximativement 33% des patients), le bénéfice de l'étoricoxibe sur les événements digestifs hauts comparé au diclofénac n'était pas statistiquement significatif.
Les taux pour 100 patient-années d'événements indésirables digestifs hauts confirmés compliqués et non compliqués (perforations, ulcères et saignement – PUS) ont été de 0,67 (IC à 95% 0,57; 0,77) avec l'étoricoxibe et 0,97 (IC à 95% 0,85; 1,10) avec le diclofénac, soit un risque relatif de 0,69 (IC à 95% 0,57; 0,83).
Les taux d'événements digestifs hauts confirmés chez les patients âgés ont été évalués et la réduction la plus importante a été observée chez les patients de 75 ans et plus (respectivement 1,35 [IC à 95% 0,94; 1,87] versus 2,78 [IC à 95% 2,14; 3,56] événements pour 100 patient-années avec l'étoricoxibe et le diclofénac).
Les taux des événements indésirables digestifs bas confirmés (perforations de l'intestin grêle ou du côlon, obstructions ou hémorragies [POS]) n'ont pas été significativement différents entre l'étoricoxibe et le diclofénac.
Résultats de sécurité hépatique du Programme MEDAL
En ce qui concerne les arrêts de traitement en raison d'événements indésirables hépatiques, l'étoricoxibe a été associé à un taux statistiquement significativement plus faible que le diclofénac. Dans le Programme MEDAL poolé, 0,3% des patients sous étoricoxibe et 2,7% des patients sous diclofénac ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables hépatiques. Le taux pour 100 patient-années a été de 0,22 pour l'étoricoxibe et de 1,84 pour le diclofénac (valeur de p <0,001 pour l'étoricoxibe versus le diclofénac). Cependant, la plupart des événements indésirables hépatiques dans le Programme MEDAL n'étaient pas graves.
Données supplémentaires de tolérance cardiovasculaire thrombotique
Dans les études cliniques, à l'exception des études du Programme MEDAL, environ 3100 patients ont été traités par l'étoricoxibe à une posologie ≥60 mg par jour, pendant 12 semaines ou plus. Aucune différence notable n'a été observée dans l'incidence des événements cardiovasculaires thrombotiques graves confirmés entre les patients recevant de l'étoricoxibe à une posologie ≥60 mg, un placebo, ou des AINS autres que le naproxène. Cependant, l'incidence de ces événements a été plus élevée chez les patients recevant l'étoricoxibe que chez ceux recevant le naproxène 500 mg deux fois par jour. La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une conséquence clinique chez des patients ayant un risque de réactions thromboemboliques. Les inhibiteurs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et par conséquent possiblement endothéliale) sans altérer le thromboxane plaquettaire. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.
Données supplémentaires de sécurité gastro-intestinale
Au cours de deux études endoscopiques en double aveugle d'une durée de 12 semaines, l'incidence cumulée des ulcères gastro-duodénaux a été significativement plus faible chez les patients traités par étoricoxibe 120 mg une fois par jour que chez les patients traités soit par naproxène 500 mg deux fois par jour, soit par ibuprofène 800 mg trois fois par jour. L'incidence des ulcères a été plus élevée sous étoricoxibe que sous placebo.
Etude de la fonction rénale chez le sujet âgé
Une étude randomisée, en double-aveugle, contre placebo, en groupes parallèles, a évalué les effets d'un traitement de 15 jours d'étoricoxibe (90 mg), de célécoxibe (200 mg 2 fois/jour), de naproxène (500 mg 2 fois/jour) et d'un placebo sur l'excrétion urinaire du sodium, la pression artérielle, ainsi que sur d'autres paramètres de la fonction rénale. Cette étude a été faite chez des sujets de 60 à 85 ans, placés sous un régime apportant 200 mEq/jour de sodium. L'étoricoxibe, le célécoxibe, et le naproxène ont eu des effets similaires sur l'excrétion urinaire du sodium pendant les 2 semaines de traitement. Une augmentation de la pression artérielle systolique a été observée avec tous les comparateurs actifs par rapport au placebo; cependant l'étoricoxibe a été associé à une augmentation statistiquement significative le 14ème jour par rapport au célécoxibe et au naproxène (variation moyenne de la pression artérielle systolique par rapport à la valeur initiale: étoricoxibe 7,7 mmHg, célécoxibe 2,4 mmHg, naproxène 3,6 mmHg).

Pharmacocinétique

Absorption
L'étoricoxibe administré par voie orale est bien absorbé. La biodisponibilité orale moyenne est d'environ 100%. Après administration à jeun d'une dose quotidienne de 120 mg jusqu'à l'obtention de l'état stationnaire chez l'adulte, le pic de concentration plasmatique (moyenne géométrique de Cmax = 3,6 µg/ml) a été observé au bout d'une heure environ (Tmax). La moyenne géométrique de l'aire sous la courbe (ASC0–24 hr) a été de 37,8 µg × h/ml. L'étoricoxibe a une pharmacocinétique linéaire à toutes les doses thérapeutiques utilisées.
Un repas standardisé n'a pas eu d'effet significatif sur le degré d'absorption d'une dose de 120 mg d'étoricoxibe. Dans les études cliniques, l'étoricoxibe a été administré indépendamment de l'ingestion de nourriture.
Distribution
La liaison de l'étoricoxibe aux protéines plasmatiques chez l'homme est d'environ 92% aux concentrations de 0,05-5 µg/ml. Le volume de distribution à l'état stationnaire (Vdss) est d'environ 120 l chez l'homme.
L'étoricoxibe traverse la barrière placentaire chez la rate et la lapine, ainsi que la barrière hémato-encéphalique chez le rat.
Métabolisme
L'étoricoxibe est très largement métabolisé; moins de 1% de la substance inchangée est retrouvée dans l'urine. La transformation en dérivé 6'-hydroxyméthyle est catalysée essentiellement par des enzymes du CYP.
Cinq métabolites ont été identifiés au total chez l'homme. Le métabolite principal est le dérivé 6'-acide carboxylique de l'étoricoxibe, formé par oxydation du dérivé 6'-hydroxyméthyle. Ces métabolites ont une activité objectivable soit nulle soit faible en tant qu'inhibiteurs de la COX-2. Aucun d'entre eux n'inhibe la COX-1.
Élimination
Après administration d'une dose unique intraveineuse radiomarquée de 25 mg d'étoricoxibe à des sujets sains, 70% de la radioactivité a été retrouvée dans l'urine et 20% dans les selles, principalement sous forme de métabolites. Moins de 2% ont été retrouvés sous forme inchangée.
L'élimination de l'étoricoxibe s'effectue presque exclusivement par excrétion rénale après métabolisme. Les concentrations d'étoricoxibe à l'état stationnaire sont atteintes au bout de sept jours lors d'une administration de 120 mg une fois par jour, avec un rapport d'accumulation approximatif de 2, ce qui correspond à une demi-vie d'accumulation d'environ 22 heures. La clairance plasmatique estimée est d'environ 50 ml/min après l'administration intraveineuse d'une dose de 25 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
La pharmacocinétique chez les patients âgés (≥65 ans) est similaire à celle mesurée chez les patients plus jeunes.
Sexe
La pharmacocinétique de l'étoricoxibe est comparable entre hommes et femmes.
Insuffisance hépatique
Les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6) qui ont reçu 60 mg d'étoricoxibe une fois par jour ont présenté une ASC moyenne supérieure de 16% environ à celle des sujets sains ayant reçu le même traitement. Les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) qui ont reçu 60 mg d'étoricoxibe un jour sur deux ont présenté une ASC moyenne similaire à celle trouvée chez des sujets sains ayant reçu 60 mg d'étoricoxibe une fois par jour; la dose de 30 mg d'étoricoxibe n'a pas été étudiée chez ce groupe de patients. On ne dispose pas de données d'études cliniques ou pharmacocinétiques sur les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique d'une dose unique de 120 mg d'étoricoxibe chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée (Clcrea entre 30 et 50 ml/min/1,73 m²) à sévère (Clcrea <30 ml/min/1,73 m²) et chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale traitée par hémodialyse n'a pas été significativement différente de celle observée chez les sujets sains. La contribution de l'hémodialyse à l'élimination a été négligeable (clairance sous dialyse: d'environ 50 ml/min) (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants
La pharmacocinétique de l'étoricoxibe chez les enfants (âgés de <12 ans) n'a pas été étudiée.
Dans une étude pharmacocinétique (n = 16) auprès d'adolescents de 12 à 17 ans, la pharmacocinétique observée chez des adolescents de 40 à 60 kg ayant reçu 60 mg d'étoricoxibe une fois par jour et chez des adolescents de >60 kg ayant reçu 90 mg d'étoricoxibe une fois par jour a été comparable à la pharmacocinétique observée chez l'adulte ayant reçu 90 mg d'étoricoxibe une fois par jour. La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'étoricoxibe n'ont pas été examinées chez les patients pédiatriques (voir «Posologie/Mode d'emploi, Pédiatrie»).

Données précliniques

Les études précliniques n'ont révélé aucune propriété génotoxique ou mutagène de l'étoricoxibe. L'étoricoxibe ne s'est pas révélé carcinogène chez la souris. Des rats ont développé des adénomes hépatocellulaires et folliculaires thyroïdiens à des doses supérieures à 6 fois la dose thérapeutique quotidienne chez l'homme (90 mg) – sur la base d'une exposition systémique – pendant environ 2 ans. Ces types de tumeurs sont une conséquence spécifique à l'espèce, due à l'induction des enzymes hépatiques du CYP chez le rat. Ces résultats sont en accord avec les observations faites pour d'autres agents actifs associés à une telle induction. L'étoricoxibe n'a pas entraîné d'induction des enzymes hépatiques du CYP chez l'homme.
Dans une étude sur la toxicité chronique chez le rat, l'étoricoxibe à des doses supérieures à la dose thérapeutique recommandée chez l'homme (sur la base d'une exposition systémique) a provoqué des ulcères gastro-intestinaux. À des doses comparables à la dose thérapeutique recommandée chez l'homme, on a observé de légères augmentations du poids du foie (en association avec une hypertrophie hépatocellulaire centrilobulaire due à l'induction des enzymes du CYP dans le foie). À des doses dépassant de plusieurs fois la dose recommandée chez l'homme, on a observé chez le rat des résultats similaires ainsi qu'une hypertrophie du foie, une augmentation du poids de la glande thyroïde et une hyperplasie cellulaire des follicules thyroïdiens dans le cadre de l'induction des enzymes du CYP dans le foie. Chez le chien, des anomalies rénales et gastro-intestinales ont été observées lors d'une administration de doses élevées.
L'étoricoxibe n'a pas été tératogène dans les études de reproduction effectuées chez le rat à 15 mg/kg/jour (ce qui représente environ 1,5 fois la dose quotidienne chez l'homme [90 mg] sur la base d'une exposition systémique). Chez le lapin, une augmentation des malformations cardiovasculaires liée au traitement a été observée pour des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition clinique à la dose thérapeutique quotidienne chez l'homme (90 mg). Cependant, aucune malformation fœtale externe ou du squelette liée au traitement n'a été observée. Chez le rat et le lapin, il y a eu une augmentation liée à la dose des pertes embryonnaires après la nidation pour des expositions supérieures ou égales à 1,5 fois l'exposition chez l'homme (voir «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).
L'étoricoxibe est excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations environ deux fois celles du plasma. Le poids des jeunes rats a diminué lorsqu'ils ont été nourris par des mères ayant reçu de l'étoricoxibe pendant l'allaitement.

Remarques particulières

Stabilité
Etoricoxibe Spirig HC ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67428 (Swissmedic)

Présentation

Etoricoxibe Spirig HC 30 mg: 30 comprimés pelliculés. [B]
Etoricoxibe Spirig HC 60 mg: 10 et 30 comprimés pelliculés. [B]

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen

Mise à jour de l’information

Décembre 2022