Composition

Principe actif
Methylthioninii chloridum
Excipient
Aqua ad iniectabile

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique aigu de la méthémoglobinémie induite par des médicaments ou des produits chimiques.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue est indiqué chez les adultes, les enfants et les adolescents (âgés de 0 à 17 ans).

Posologie/Mode d’emploi

Le chlorure de méthylthioninium Proveblue doit être administré par des médecins ou des professionnels de la santé.
Posologie usuelle
Adultes
La dose habituelle est de 1 à 2 mg par kg de poids corporel, soit 0,2 à 0,4 ml par kg de poids corporel, administrée sur une durée de 5 minutes.
La dose peut être répétée (1 à 2 mg /kg de poids corporel, soit 0,2 à 0,4 ml /kg de poids corporel) une heure après la première dose en cas de symptômes persistants ou récurrents ou si les taux de méthémoglobine restent très supérieurs à ceux de l’intervalle clinique normal.
Le traitement ne dure en général pas plus d’un jour.
La dose cumulée maximale recommandée pour la durée du traitement est de 7 mg/kg et ne doit pas être dépassée car au-delà de la dose maximale, le chlorure de méthylthioninium peut provoquer une méthémoglobinémie chez les patients sensibles.
Dans le cas d’une méthémoglobinémie induite par l’aniline ou la dapsone, la dose cumulée maximale recommandée pour la durée du traitement est de 4 mg/kg (voir «Mises en garde et précautions»).
Les données disponibles sont trop limitées pour permettre de recommander une dose pour une perfusion en continu.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L’expérience manque quant à l’utilisation du médicament chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les nourrissons de plus de 3 mois, enfants, adolescents et adultes présentant insuffisance rénale modérée (DFGe : 30-59 ml/min/1,73 m2), la posologie recommandée est de 1 à 2 mg/kg par poids corporel. Après une première dose de 1 mg/kg, une dose supplémentaire de 1 mg/kg peut être administrée une heure après la première dose en cas de symptômes persistants ou récurrents ou si les taux de méthémoglobine restent significativement supérieurs à la fourchette clinique normale. La dose cumulative maximale recommandée pour la durée du traitement est de 2 mg/kg (voir «Pharmacocinétiques»).
Chez les nourrissons de plus de 3 mois, les enfants, les adolescents et les adultes, la posologie recommandée pour un patient en insuffisance rénale sévère (DFGe 15-29 ml/min/1,73 m2) est une dose unique de 1 mg/kg par poids corporel. La dose cumulative maximale recommandée pour la durée du traitement est de 1 mg/kg.
Le chlorure de méthylthioninium doit être utilisé avec précaution chez les nourrissons âgés de 3 mois ou moins et les nouveau-nés présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (DFGe de 15 à 59 ml/min/1,73 m2), car il n'existe pas de données disponibles et le chlorure de méthylthioninium est principalement éliminé par voie rénale. Des doses cumulatives maximales plus faibles (< 0,5 mg/kg de poids corporel) peuvent être envisagées.
Aucun ajustement de dose n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60-89 ml/min/1,73 m2).
La sûreté et l'efficacité du chlorure de méthylthioninium chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale avec ou sans dialyse n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Patients âgés
Aucun ajustement de dose n’est nécessaire.
Enfants et adolescents
Nourrissons de plus de 3 mois, enfants et adolescents:
Même posologie que pour les adultes.
Nourrissons âgés de 3 mois ou moins et nouveau-nés:
La dose recommandée est de 0,3 à 0,5 mg/kg de poids corporel, soit 0,06 à 0,1 ml/kg de poids corporel, administrée sur une durée de 5 minutes.
La dose peut être répétée (0,3 à 0,5 mg/kg de poids corporel, soit 0,06 à 0,1 ml/kg de poids corporel) une heure après la première dose en cas de symptômes persistants ou récurrents ou si les taux de méthémoglobine restent très supérieurs à ceux de l‘intervalle clinique normal (voir «Mises en garde et précautions» pour des informations importantes sur la sécurité).
Le traitement ne dure en général pas plus d’un jour.
Mode d’administration
Voie intraveineuse.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue est hypotonique et peut être dilué dans 50 ml de solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour éviter des douleurs locales, en particulier dans la population pédiatrique.
Il doit être injecté très lentement, sur une durée de 5 minutes.
Il ne doit pas être administré par voie sous-cutanée ou intrathécale.
Pour des instructions relatives à la manipulation et à la dilution du médicament avant son administration, voir «Remarques particulières».

Contre-indications

·Hypersensibilité à la substance active ou à d’autres colorants thiaziniques
·Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (déficit en G6PD), en raison d’un risque d’anémie hémolytique
·Patients présentant une méthémoglobinémie induite par le nitrite utilisé pour le traitement de l’intoxication au cyanure
·Patients présentant une méthémoglobinémie due à un empoisonnement par un chlorate
·Déficit en NADPH (nicotinamide adénine phosphate dinucléotide phosphate) réductase.

Mises en garde et précautions

Généralités
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue doit être injecté très lentement, sur une durée de 5 minutes, pour éviter que de fortes concentrations locales du composé produisent encore plus de méthémoglobine.
Il donne à l’urine et aux fèces une couleur bleu vert et colore la peau en bleu, ce qui peut gêner le diagnostic d’une cyanose.
Chez les patients présentant une méthémoglobinémie induite par l’aniline, des doses répétées de chlorure de méthylthioninium peuvent être nécessaires. Il convient d’être prudent lors du traitement par le chlorure de méthylthioninium, car il peut exacerber la formation de corps de Heinz et une anémie hémolytique. Il faut donc envisager des doses plus faibles et la dose cumulée totale ne doit pas dépasser 4 mg/kg.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue peut exacerber l’anémie hémolytique induite par la dapsone, en raison de la formation du métabolite actif de la dapsone, l’hydroxylamine, qui oxyde l’hémoglobine. Il est recommandé de ne pas dépasser au cours du traitement une dose cumulée totale de 4 mg/kg chez les patients présentant une méthémoglobinémie induite par la dapsone.
En cas de suspicion de méthémoglobinémie, il est conseillé de vérifier la saturation en oxygène si possible par CO-oxymétrie, car l’oxymétrie d’impulsion peut donner une estimation fausse de la saturation en oxygène pendant l’administration de chlorure de méthylthioninium.
Les anesthésistes doivent être vigilants en ce qui concerne la méthémoglobinémie chez les patients recevant un traitement par la dapsone et l’interférence entre l’index bispectral et l’administration de chlorure de méthylthioninium Proveblue.
L’électrocardiogramme (ECG) et la pression sanguine doivent être surveillés pendant et après le traitement par le chlorure de méthylthioninium Proveblue, car l’hypotension et l’arythmie cardiaque sont des effets indésirables potentiels (voir «Effets indésirables»).
L’absence de réponse au chlorure de méthylthioninium suggère un déficit en cytochrome-b5réductase, un déficit en glucose-6-phosphatedéshydrogénase ou une sulfhémoglobinémie. Des traitements alternatifs doivent être envisagés.
Le chlorure de méthylthioninium peut provoquer un syndrome sérotoninergique grave ou mortel lorsqu’il est utilisé en association avec des médicaments sérotoninergiques. Il convient d'éviter l'utilisation concomitante de chlorure de méthylthioninium et d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), d'inhibiteurs de la monoamine oxydase et d’opioïdes (voir «Interactions»).
Les patients traités avec le chlorure de méthylthioninium en association avec des médicaments sérotoninergiques doivent être surveillés pour l'apparition d'un syndrome sérotoninergique. Si des symptômes de syndrome sérotoninergique surviennent, il faut arrêter l'utilisation du chlorure de méthylthioninium et instaurer un traitement de soutien.
Patients présentant une hyperglycémie ou un diabète sucré
Quand il est dilué dans une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %), le chlorure de méthylthioninium doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hyperglycémie ou un diabète sucré, car ces maladies peuvent être exacerbées par la solution de glucose.
Enfants et adolescents
Chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois, la NADPH-méthémoglobineréductase, nécessaire pour réduire la méthémoglobine en hémoglobine, est en concentration plus faible, ce qui rend ces nourrissons plus sensibles à la méthémoglobinémie qu’engendrent de fortes doses de chlorure de méthylthioninium. Il faut donc être extrêmement prudent en administrant le chlorure de méthylthioninium à des nouveau-nés et des nourrissons de moins de 3 mois.
Photosensibilité
Le chlorure de méthylthioninium peut provoquer une réaction cutanée de photosensibilité lors d'exposition à des sources lumineuses trop puissantes comme les appareils de photothérapie, les éclairages des blocs opératoires ou localement par des appareils lumineux comme les oxymètres de pouls.
Il faut informer le patient qu'il doit prendre des mesures de protection contre la lumière parce qu'une photosensibilité peut survenir après l'administration de chlorure de méthylthioninium.

Interactions

L’utilisation du chlorure de méthylthioninium doit être évitée chez les patients prenant des médicaments qui potentialisent les effets de la sérotonine tels que les ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), le bupropion, la buspirone, la clomipramine, la mirtazapine et la venlafaxine. Les opioïdes, par exemple, tramadol, fentanyl, péthidine, et dextrométhorphane, peuvent également augmenter le risque de développement du syndrome sérotoninergique, lorsqu’ils sont utilisés en combinaison avec le chlorure de méthylthioninium. Si l’administration par voie intraveineuse de chlorure de méthylthioninium ne peut être évitée chez les patients traités par des médicaments sérotoninergiques, il faut choisir la dose la plus faible possible et le patient doit être surveillé pour détecter des effets sur le système nerveux central (SNC), jusqu’à quatre heures après l’administration (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Le chlorure de méthylthioninium est un puissant inhibiteur réversible efficace de la monoamine oxydase qui inhibe la dégradation des amines biogènes telles que la sérotonine (voir «Mises en garde et précautions»).
Le chlorure de méthylthioninium est un inducteur in vitro du CYP1A2. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement pertinente, étant donné que le traitement par le chlorure de méthylthioninium ne dépasse généralement pas une journée.
Dans une étude d'interactions médicamenteuses, une dose IV unique de 2 mg/kg de chlorure de méthylthioninium Proveblue n'a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam (CYP3A4), de la caféine (CYP1A2), de l'oméprazole (CYP2C19), de la warfarine (CYP2C9) et du dextrométhorphane (CYP2D6).
Le chlorure de méthylthioninium est un inhibiteur puissant des transporteurs OCT2, MATE1 et MATE2-K.
Les conséquences cliniques de cette inhibition ne sont pas connues. L’administration du chlorure de méthylthioninium Proveblue peut potentiellement augmenter de façon transitoire l’exposition des médicaments principalement éliminés par transport rénal impliquant la voie OCT2/MATE, notamment la cimétidine, la metformine et l’acyclovir.
Le chlorure de méthylthioninium est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp). Les conséquences cliniques sont considérées comme probablement minimes, en raison de l’utilisation transitoire et à dose unique typique des situations d’urgence.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il n’existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du chlorure de méthylthioninium chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. Le chlorure de méthylthioninium Proveblue ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement, par exemple en cas de méthémoglobinémie engageant le pronostic vital.
Allaitement
On ignore si le chlorure de méthylthioninium est excrété dans le lait maternel humain. L’excrétion du chlorure de méthylthioninium dans le lait n’a pas été étudiée chez des animaux. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Sur la base de données pharmacocinétiques, l’allaitement doit être interrompu pendant une durée allant jusqu’à 8 jours après le traitement par le chlorure de méthylthioninium Proveblue.
Fertilité
In vitro, il a été montré que le chlorure de méthylthioninium réduit la mobilité des spermatozoïdes humains de manière dose-dépendante.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le chlorure de méthylthioninium a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’aptitude à conduire peut en effet être diminuée en raison d’un état de confusion, de vertiges et peut-être de troubles oculaires.
Cependant, le risque est limité, car le médicament n’est destiné à une administration aiguë que dans des situations d’urgence à l’hôpital.

Effets indésirables

Pour l’évaluation des effets indésirables on tenait compte des fréquences suivantes:
«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10000 à <1/1000), «très rares» (<1/10000).
Résumé du profil de sécurité
Les évènements indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques sont les suivants: vertiges, paresthésies, dysgueusie, nausées, décoloration de la peau, chromaturie, transpiration, douleur au site d’injection et douleur dans les extrémités.
L’injection intraveineuse de chlorure de méthylthioninium a parfois provoqué une hypotension et des arythmies cardiaques et dans de rares cas, des troubles pouvant s’avérer fatals.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les évènements indésirables énumérés dans le tableau ci-dessous sont survenus chez les adultes, les enfants et les adolescents (âgés de 0 à 17 ans), après une administration intraveineuse. Les fréquences sont indéterminées (ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles). La fréquence, lorsqu’elle est indiquée, est basée sur un échantillon de très petite taille.

1 Signalée uniquement chez des nourrissons
Enfants et adolescents
Les évènements indésirables sont similaires à ceux des adultes (à l’exception de l’hyperbilirubinémie, signalée uniquement chez des nourrissons).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Personnes ne présentant pas de méthémoglobinémie
L’administration de fortes doses par voie intraveineuse (≥ 7 mg/kg) de chlorure de méthylthioninium Proveblue aux personnes qui ne présentent pas de méthémoglobinémie provoque des nausées et des vomissements, une sensation d’oppression et des douleurs dans la poitrine, de la tachycardie, de l’appréhension, une forte transpiration, des tremblements, une mydriase, une coloration bleu-vert des urines, une coloration bleue de la peau et des muqueuses, des douleurs abdominales, des vertiges, une paresthésie, des maux de tête, de la confusion, de l’hypertension, une méthémoglobinémie légère (jusqu’à 7 %) et des modifications de l’électrocardiogramme (aplatissement ou inversion de l’onde T). Ces symptômes se résolvent généralement dans les 2 à 12 heures suivant l’injection.
Personnes présentant une méthémoglobinémie
Des doses cumulées de chlorure de méthylthioninium peuvent entraîner une dyspnée et une tachypnée, probablement liées à une moindre quantité d’oxygène disponible due à la méthémoglobinémie, des douleurs dans la poitrine, des tremblements, une cyanose et une anémie hémolytique.
Une anémie hémolytique a également été rapportée dans le cas d’un surdosage sévère (20 à 30 mg/kg) chez des nourrissons et des adultes présentant une méthémoglobinémie due à l’aniline ou aux chlorates. L’hémodialyse peut être utilisée chez les patients présentant une hémolyse sévère.
Enfants et adolescents
Une hyperbilirubinémie a été observée chez des nourrissons, après administration de 20 mg/kg de chlorure de méthylthioninium.
Deux nourrissons sont décédés après administration de 20 mg/kg de chlorure de méthylthioninium. Tous deux présentaient des caractéristiques médicales complexes et le chlorure de méthylthioninium n’était que partiellement responsable du décès.
Le patient doit être maintenu sous observation, le taux de méthémoglobine doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit être administré si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC
V03AB17
Mécanisme d’action, Pharmacodynamique
In vivo, à faible concentration, le chlorure de méthylthioninium accélère la conversion de la méthémoglobine en hémoglobine.
Il a été observé que le chlorure de méthylthioninium Proveblue colore les tissus de façon sélective.
Efficacité clinique
Pas de données disponibles.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
L’efficacité du chlorure de méthylthioninium dans le traitement de la méthémoglobinémie dans la population pédiatrique a été démontrée dans deux études rétrospectives et un essai clinique randomisé mené en ouvert. Des études de cas portant sur l’efficacité sont également disponibles dans la littérature. Voir «Mises en garde et précautions» pour des informations importantes sur la sécurité.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration par voie intraveineuse, le chlorure de méthylthioninium Proveblue est rapidement absorbé par les tissus. Il est également bien absorbé par voie orale.
Distribution
Pas de données disponibles.
Métabolisme
Pas de données disponibles.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue est un inhibiteur in vitro de la P-gp.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue n’est pas un substrat in vitro pour BCRP ou OCT2 et n’est pas un inhibiteur in vitro de BCRP, OAT1 ou OAT3.
Élimination
La majeure partie de la dose est excrétée dans l’urine, en général sous forme de chlorure de leucométhylthioninium.
La demi-vie terminale moyenne (écart-type) du chlorure de méthylthioninium après administration intraveineuse est de 24,7 (7,2) heures.
Dysfonctionnement rénal
Après l'administration d'une dose unique de 1 mg/kg de chlorure de méthylthioninium, l'ASC0-96h a augmenté de 52 %, 116 % et 192 %, respectivement, chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) 60 - 89 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe 30-59 ml/min/1,73 m2) et sévère (DFGe 15-29 ml/min/1,73 m2). La Cmax a augmenté de 42 %, 34 % et 15 %, respectivement, chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. La demi-vie est restée inchangée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Une demi-vie moyenne plus longue de 33 h a été rapportée chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère.
L'ASC0-96h de l'Azure B après l'administration d'une dose unique de 1 mg/kg a augmenté de 29 %, 94 % et 339 %, respectivement, chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) 60 - 89 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe 30-59 ml/min/1,73 m2) et sévère (DFGe 15-29 ml/min/1,73 m2). La Cmax a augmenté de 23 %, 13 % et 65 %, respectivement, chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d’administration répétée)
Une étude de la toxicité à doses répétées d’une durée d’un mois chez le chien n’a montré aucun effet toxique majeur.
Les évènements indésirables, observés à des niveaux d’exposition similaires aux niveaux d’exposition cliniques et extrapolables à l’utilisation clinique, étaient une anémie régénérative modérée associée à une augmentation du nombre moyen de plaquettes et du taux de fibrinogène, une augmentation mineure des valeurs moyennes de la bilirubine totale sanguine et une augmentation des taux moyens de bilirubine urinaire.
Mutagénicité
Le chlorure de méthylthioninium était mutagène dans des tests de mutation génique menés sur des bactéries et sur des cellules de lymphome de souris, mais pas dans le test du micronoyau in vivo chez la souris, lorsqu’il était administré par voie intraveineuse à raison de 62 mg/kg.
Carcinogénicité
Quelques éléments indiquant une activité carcinogène du chlorure de méthylthioninium ont été observés chez des souris et des rats mâles. Un signe équivoque d’une activité carcinogène a été obtenu chez des souris femelles. Aucun signe d’activité carcinogène n’a été observé chez les rats femelles.
Toxicité sur la reproduction
In vitro, il a été montré que le chlorure de méthylthioninium réduisait la mobilité des spermatozoïdes humains de façon dose-dépendante. Il inhibe également la croissance d’embryons de souris au stade de deux cellules en culture et la production de progestérone dans des cellules lutéales humaines en culture.
Des effets tératogènes ont été rapportés chez le rat et le lapin, avec une toxicité fœtale et maternelle. Chez le rat, il a été observé une augmentation des taux de résorption.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation». Notamment il ne doit pas être mélangé avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), car il a été démontré que les chlorures diminuent la solubilité du chlorure de méthylthioninium.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Après ouverture ou dilution: D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d’ouverture/dilution écarte le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. Si tel n’est pas le cas, les durées et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas placer au réfrigérateur. Ne pas congeler.
A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.
Conserver l’ampoule dans l’emballage d’origine, afin de la protéger de la lumière.
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir «Stabilité».
Remarques concernant la manipulation
Pour usage unique exclusivement.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue peut être dilué dans 50 ml de solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %), pour éviter des douleurs locales, en particulier dans la population pédiatrique.
Avant toute administration, il est recommandé d’inspecter les solutions parentérales pour vérifier qu’elles sont exemptes de particules libres. Ne pas utiliser le chlorure de méthylthioninium Proveblue si la solution est décolorée, floconneuse ou trouble, ni en cas de présence de précipité ou des particules.
Toute solution restant dans les ampoules ouvertes doit être éliminée.

Numéro d’autorisation

67440 (Swissmedic)

Présentation

Chlorure de méthylthioninium Proveblue 5 mg/ml ampoules :
5 x 10 ml (B)
5 x 2 ml (B).

Titulaire de l’autorisation

Grosse Apotheke Dr. G. Bichsel AG, CH-3800 Interlaken

Mise à jour de l’information

Juillet 2024