Composition

Principes actifs
Mogamulizumabum
Excipients
Acidum citricum monohydricum, glycinum, polysorbatum 80, natrii hydroxidum (pour l’ajustement du pH), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia

Indications/Possibilités d’emploi

POTELIGEO est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un mycosis fongoïde (MF) ou un syndrome de Sézary (SS) en rechute ou réfractaire qui ont reçu au moins un traitement systémique antérieur (voir “Efficacité clinique”).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans les traitements anticancéreux et ne doit être administré que par des professionnels de santé dans un environnement disposant d’un équipement de réanimation.
Traçabilité
Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie usuelle
La dose recommandée est de 1 mg/kg de mogamulizumab, administrée en perfusion intraveineuse d’au moins 60 minutes. Les perfusions sont administrées une fois par semaine les jours 1, 8, 15 et 22 du premier cycle de 28 jours, suivies de perfusions toutes les deux semaines les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours suivant jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
POTELIGEO doit être administré dans les deux jours suivant le jour planifié. En cas d’omission d’une dose pendant plus de 2 jours, la dose suivante doit être administrée dès que possible et le schéma d’administration doit ensuite être repris selon le nouveau calendrier.
Une prémédication par antipyrétique et antihistaminique est recommandée pour la première perfusion de POTELIGEO. En cas de réaction à la perfusion, une prémédication doit être administrée pour les perfusions suivantes de POTELIGEO.
Modification posologique
Réactions cutanées
Des patients recevant le mogamulizumab ont présenté un rash médicamenteux (éruption médicamenteuse), dont certains cas ont été sévères et/ou graves.
·En cas d’éruption cutanée (liée au médicament) d’intensité de grade 2 ou 3 (modérée ou sévère), le traitement par le mogamulizumab doit être interrompu et l’éruption doit être traitée de façon appropriée jusqu’à une amélioration au grade 1 ou moins (intensité légère); à ce momentlà, le traitement par le mogamulizumab peut être repris.
·Le traitement par POTELIGEO doit être arrêté définitivement en cas d’éruption engageant le pronostic vital (grade 4) (voir “Mises en garde et précautions”).
Réactions liées à la perfusion
·La perfusion de POTELIGEO doit être interrompue temporairement en cas de réactions liées à la perfusion légères à sévères (grades 1 à 3) et un traitement symptomatique doit être administré. Le débit de perfusion doit être diminué d’au moins 50% lors de la reprise de la perfusion après la résolution des symptômes. En cas de réapparition de la réaction, l’arrêt de la perfusion doit être envisagé (voir “Mises en garde et précautions”).
·Le traitement par POTELIGEO doit être arrêté définitivement en cas de réaction liée à la perfusion engageant le pronostic vital (grade 4) (voir “Mises en garde et précautions”).
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de POTELIGEO chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés (voir “Pharmacocinétique”).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Selon une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (voir “Pharmacocinétique”).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Selon une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. POTELIGEO n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir “Pharmacocinétique”).
Mode d’administration
Voie intraveineuse. POTELIGEO ne doit être administré qu’en perfusion intraveineuse d’au moins 60 minutes. Voir les recommandations cidessus en cas de réaction liée à la perfusion.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir “Remarques particulières”.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à “Composition”.

Mises en garde et précautions

Réactions cutanées
Des patients recevant le mogamulizumab ont présenté un rash médicamenteux (éruption médicamenteuse), dont certains cas ont été sévères et/ou graves.
Lorsque le mogamulizumab a été administré à des patients présentant des lymphomes T autres que le MF ou le SS, des réactions cutanées graves, incluant syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportées chez moins de 1% des patients pendant les études cliniques et ont également été notifiées depuis la commercialisation; certains de ces cas ont été d’issue fatale. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes ou symptômes évocateurs d’un SSJ ou d’une NET. En cas d’apparition de ces signes ou symptômes, le traitement par POTELIGEO doit être interrompu et ne doit être repris que si la possibilité de SSJ ou de NET est exclue et que la réaction cutanée a régressé au grade 1 ou moins. En cas de survenue d’un SSJ ou d’une NET, un traitement médical approprié doit être administré. Voir “Posologie/Mode d’emploi” pour des informations concernant les modifications posologiques.
Réactions liées à la perfusion
Des réactions liées à la perfusion (RLP) aiguës ont été observées chez des patients traités par le mogamulizumab. Les RLP généralement étaient d’intensité légère à modérée, bien que quelques cas de réactions sévère (grade 3) aient été rapportés. La majorité des RLP sont survenues pendant ou peu après la première perfusion (toutes dans les 24 heures suivant l’administration) et l’incidence a diminué au cours des perfusions ultérieures.
Les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après la perfusion. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique, l’administration de mogamulizumab doit être arrêtée immédiatement et définitivement et un traitement médical approprié doit être administré.
En cas de survenue d’une RLP, la perfusion doit être interrompue et une prise en charge médicale appropriée doit être mise en place.
La perfusion peut être reprise à un débit plus lent après la résolution des symptômes. Voir “Posologie/Mode d’emploi” pour des informations concernant la prémédication et les modifications posologiques.
Infections
Les patients atteints de MF ou de SS traités par le mogamulizumab ont un risque accru d’infection grave et/ou de réactivation virale. L’association de mogamulizumab et d’immunomodulateurs systémiques ou d’autres traitements autorisés du MF ou du SS n’a pas été étudiée et n’est donc pas recommandée, en particulier du fait du risque d’infections sévères chez les patients traités par le mogamulizumab. Des dermocorticoïdes ou des corticoïdes systémiques à faible dose peuvent être utilisés pendant le traitement par le mogamulizumab; cependant, le risque d’infection grave et/ou de réactivation virale peut être majoré en cas d’administration concomitante avec des agents immunosuppresseurs systémiques. Les patients doivent être surveillés pour détecter des signes et symptômes et traités rapidement.
Un dépistage de l’hépatite B doit être réalisé avant l’instauration du traitement par le mogamulizumab. Pour les patients ayant un résultat positif pour une infection en cours ou antérieure par le virus de l’hépatite B, la consultation d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hépatite B est recommandée afin d’obtenir un conseil à propos des mesures appropriées pour prévenir une réactivation du virus de l’hépatite B.
Complications d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique après le traitement par le mogamulizumab
Des complications, incluant des cas de réaction du greffon contre l’hôte (GvH) sévère, ont été rapportés chez des patients présentant des lymphomes T autres que le MF ou le SS qui avaient reçu une GCSH allogénique après le traitement par le mogamulizumab.
Il a été observé un risque plus élevé de complications de la greffe si le mogamulizumab est administré dans un court délai (environ 50 jours) avant la GCSH. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes précoces de complications de la greffe.
La sécurité du traitement par le mogamulizumab après une GCSH autologue ou allogénique n’a pas été étudiée.
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été observé chez des patients recevant le mogamulizumab. Le SLT a été observé le plus fréquemment au cours du premier mois de traitement. Les patients présentant une tumeur en croissance rapide et une charge tumorale élevée ont un risque de SLT. L’équilibre électrolytique, l’hydratation et la fonction rénale doivent être étroitement surveillés par des examens cliniques et des analyses biologiques appropriés, en particulier pendant le premier mois de traitement, et les patients doivent être traités conformément à la meilleure pratique clinique. La prise en charge du SLT peut comprendre une hydratation intensive, la correction des anomalies électrolytiques, un traitement hypouricémiant et des soins de support.
Affections cardiaques
Un cas d’infarctus du myocarde aigu a été observé chez un patient de l’étude clinique présentant un MF/SS traité par le mogamulizumab. Des cas de cardiomyopathie d’effort (un cas) et d’infarctus du myocarde aigu (un cas) ont été rapportés chez des patients de l’étude clinique présentant d’autres types de lymphomes T. Les patients avaient des antécédents médicaux comprenant différents facteurs de risque. Les patients ayant des facteurs de risque de cardiopathie doivent être surveillés et des précautions appropriées doivent être prises.
Transformation en lymphome à grandes cellules (LGC)
Les données chez les patients présentant une transformation en LGC sont limitées.
Autres
Le mogamulizumab ne doit pas être administré par voie souscutanée ou intramusculaire, en perfusion intraveineuse rapide ou en bolus intraveineux.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement “sans sodium”.

Interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer/ Contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par POTELIGEO et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du mogamulizumab chez la femme enceinte. Bien que le mogamulizumab traverse la barrière placentaire chez l’animal, à l’exception de l’effet pharmacologique sur les fœtus, les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir “Données précliniques”). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du mogamulizumab pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le mogamulizumab est excrété dans le lait maternel. Chez l’humain, les IgG sont excrétées dans le lait maternel pendant les quelques jours suivant l’accouchement, avec une diminution à de faibles concentrations peu après ; par conséquent, un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu pendant cette courte période. Par la suite, POTELIGEO peut être utilisé pendant l’allaitement en cas de besoin clinique.
Fertilité
Il n’existe pas de données cliniques sur l’effet du mogamulizumab sur la fertilité humaine. Il n’a pas été observé d’effets indésirables sur les organes reproducteurs mâles et femelles dans les études chez l’animal (voir “Données précliniques”).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le mogamulizumab a une légère influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Les patients doivent être informés que des symptômes de fatigue, nausées ou vomissements peuvent survenir durant le traitement par POTELIGEO. Les patients doivent être avertis qu’ils ne doivent pas conduire ni utiliser de machines en présence de tels effets indésirables.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une réaction liée à la perfusion (30.0%) et un rash (éruption médicamenteuse) (21.5%); dans la plupart des cas, ces effets indésirables ont été non graves et de grade 1 ou 2.
Les effets indésirables sévères étaient une insuffisance respiratoire de grade 4 (0.9%) et ceux de grade 5 étaient une polymyosite et un sepsis (0.4% chacun).
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient : pneumonie et pyrexie (1.7% chacun), et réaction liée à la perfusion et cellulite (1.3% chacun).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; occasionnels (≥1/1000, <1/100) ; rare (≥1/10'000, <1/1000) ; très rare (<1/10’000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : Effets médicamenteux indésirables chez les patients qui reçoivent POTELIGEO (N=233) et effets indésirables issus de la phase de postcommercialisationa

a Effets indésirables issus de la phase de post-commercialisation, la fréquence est inconnue
bFolliculite, cellulite, candidose, pneumonie, sepsis, infection cutanée, otite externe, zona, infection cutanée à staphylocoque, infection urinaire, herpès et cytomegalovirus.
Description d’effets indésirables spécifiques
Réactions cutanées
Des patients recevant POTELIGEO ont présenté un rash médicamenteux (éruption médicamenteuse). La majorité des réactions cutanées liées au traitement étaient de grade 1 ou 2 (91%).
Une éruption médicamenteuse de grade ≥3 étant survenue chez 4.3% de l’ensemble des patients. Il n’a pas été identifié de tendance à une latence jusqu’à l’apparition de l’événement pour les éruptions médicamenteuses et les rashes ; des événements d’apparition précoce ou tardive sont survenus.
Réactions liées à la perfusion
Des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 30% des patients traités par POTELIGEO. Dans la majorité des cas (95%), elles étaient de grade 1 ou 2 et sont survenues pendant ou peu après la première perfusion.
Des réactions sévères (grade 3) ont été observées chez 1.3% de tous les patients.
L’incidence de réactions liées à la perfusion était plus élevée après la première perfusion (28.8% des patients) et a diminué à ≤3.8% des patients après deux perfusions ou plus.
La perfusion a été interrompue chez environ 6% des patients, dans la plupart des cas (environ 90%) au cours du premier cycle de traitement par le mogamulizumab.
Le traitement a été arrêté en raison de réactions liées à la perfusion chez moins de 1% des patients recevant le mogamulizumab dans l’étude 0761-010.
Infections graves
Les patients présentant un MF ou un SS ont un risque accru d’infections graves en raison de la rupture de l’intégrité cutanée due aux lésions cutanées ainsi que des effets immunosuppresseurs de la maladie extracutanée et le traitement par le mogamulizumab peut augmenter ce risque. Des infections graves, incluant sepsis, pneumonie et infections cutanées, ont été observées chez 14.6% des patients recevant le mogamulizumab. Le délai jusqu’à l’apparition de l’événement après la première dose était très variable. La majorité des infections (89,8 %) se sont résolues. Dans l’étude clinique (0761-010), deux cas d’insuffisance respiratoire d’issue fatale ont été rapportés chez des patients présentant une pneumonie sévère survenue plus de 9 mois après le début du traitement par le mogamulizumab.
Immunogénicité
Au cours des études cliniques après la perfusion de POTELIGEO chez les patients atteints de leucémie-lymphome T de l’adulte ou de lymphome cutané à cellules T, environ 14% des patients (44 sur 313 patients évaluables) ont été testés positifs pour les anticorps antimogamulizumab. Aucun patient n’a présenté une réponse positive aux anticorps neutralisants.
Sécurité après la dernière dose
Sur les 320 patients exposés au mogamulizumab dans l’étude 0761-010, 21 (6.6%) ont présenté au moins un effet indésirable grave (EIG) qui est survenu dans les 90 jours suivant la dernière administration du médicament expérimental.
Parmi ceuxci, les EIG rapportés chez plus d’un patient étaient codés dans la SOC Infections et infestations (7 patients [2.2%]), Troubles généraux et anomalies au site d’administration (5 patients [1.6%]), Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (4 patients [1.3%]), Affections musculosquelettiques et systémiques (3 patients [0.9%]), Affections hépatobiliaires (2 patients [0.6%]) et Lésions, intoxications et complications liées aux procédures (2 patients [0.6%]). Pour toutes les autres SOC, les EIG étaient rapportés chez un patient (0.3%).
Le profil de sécurité observé dans les 90 jours suivant la dernière dose de mogamulizumab concorde avec celui observé pendant la période de traitement de l’étude.
Patients âgés
Le profil de sécurité chez les patients âgés (≥65 ans) concordait généralement avec celui observé chez les patients adultes moins âgés, à l’exception des réactions cutanées (54.5%) et des réactions liées à la perfusion (33.3%), qui étaient rapportées plus souvent chez les patients âgés.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n’existe pas d’informations concernant un surdosage de mogamulizumab. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement observé avec une surveillance des signes vitaux (pendant au moins une heure) et un traitement de soutien doit être administré si nécessaire.

Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques et immunomodulateurs (anticorps monoclonaux)
Code ATC
L01FX09
Mécanisme d’action / Pharmacodynamique
Le mogamulizumab est une immunoglobuline IgG1 de type kappa humanisée défucosylée qui se lie sélectivement au CCR4, un récepteur des chimiokines CC couplé à une protéine G, qui est impliqué dans la migration des lymphocytes vers différents organes, dont la peau, ce qui entraîne une déplétion des cellules cibles. Le récepteur CCR4 est exprimé à la surface de certaines cellules tumorales, y compris dans les néoplasies malignes à cellules T telles que le MF et le SS dans lesquels l’expression de CCR4 est inhérente.
Efficacité clinique
L’efficacité du mogamulizumab dans le traitement des patients présentant un mycosis fongoïde (MF) ou un syndrome de Sézary (SS) a été établie dans une étude de phase III multicentrique en ouvert, (0761-010) menée chez 372 patients adultes randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par le mogamulizumab ou le vorinostat. Chaque bras comprenait 186 patients. La perfusion de mogamulizumab était administrée à la dose de 1 mg/kg une fois par semaine pendant le premier cycle de 28 jours (les jours 1, 8, 15 et 22), et les jours 1 et 15 des cycles de 28 jours suivants. Le vorinostat était administré à la dose initiale de 400 mg par voie orale une fois par jour à partir du jour 1 pendant des cycles de 28 jours. Les patients du groupe vorinostat présentant une progression de la maladie ou des toxicités inacceptables étaient autorisés à permuter pour recevoir le traitement par le mogamulizumab. À la date de gel des données de décembre 2016, les patients ayant permuté avaient reçu le traitement par le mogamulizumab pendant une durée allant jusqu’à 46 mois. Le traitement par le mogamulizumab était poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Les patients présentant des maladies autoimmunes actives, des métastases du système nerveux central et des pathologies nécessitant des corticoïdes systémiques ou d’autres médicaments immunosuppresseurs, ou une infection active nécessitant un traitement, incluant infection par le VIH ou hépatite B ou C, étaient exclus de l’étude. Les patients ayant un indice de performance ECOG ≥2 étaient également exclus. Lors de l’inclusion dans l’étude, 38% des patients présentaient une maladie de stade IB-II, 10% de stade III et 52% de stade IV. Les patients étaient inclus dans l’étude quel que soit le niveau initial d’expression de CCR4 dans les échantillons de biopsie cutanée.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie sans progression (SSP), évaluée par l’investigateur en utilisant un critère de réponse composite global prenant en compte tous les compartiments éventuellement touchés par la maladie (peau, sang, ganglions lymphatiques et viscères).
Tous les patients des groupes mogamulizumab et vorinostat avaient un diagnostic de mycosis fongoïde (MF) (56.5% et 53.2% respectivement) ou de syndrome de Sézary (43.5% et 46.8% respectivement) confirmé par l’histologie et avaient reçu au moins un traitement systémique antérieur. Les traitements systémiques antérieurs les plus fréquents reçus par les patients en Europe étaient : bexarotène (70%), interféron (59%), méthotrexate (49%), photophérèse extracorporelle (PEC) (31%) et gemcitabine/protocoles à base de gemcitabine (28%).
La durée médiane d’exposition au mogamulizumab était de 5.6 mois (plage : <1 à 45.3 mois). 56% des patients ont reçu le mogamulizumab pendant au moins 6 cycles et 25% des patients pendant au moins 12 cycles.
L’âge médian des patients était de 64 ans au moment de la sélection (plage, 25 à 101 ans), 49.5% des patients étaient âgés de 65 ans et plus et 58.1% étaient des hommes.
L’expression de CCR4 a été évaluée rétrospectivement par immunohistochimie dans les échantillons de biopsies cutanées réalisées avant le traitement (fixés par le formol et inclus en paraffine). Dans le groupe mogamulizumab, les valeurs d’expression de CCR4 avant le traitement étaient disponibles chez 75% des patients (N=140). Le récepteur CCR4 était détecté sur ≥1% des lymphocytes chez 100% des patients et sur ≥10% des lymphocytes cutanés chez 96% (134/140) des patients.
Chez les patients randomisés dans le groupe vorinostat, 136 patients (73.1%) ont permuté pour recevoir le mogamulizumab pendant l’étude. Les raisons de la permutation dans le groupe mogamulizumab étaient la progression de la maladie (109 patients) et l’intolérance du traitement (27 patients).
La SSP médiane était de 7.7 mois dans le groupe mogamulizumab (IC à 95% : 5.67 ; 10.33) et de 3,1 mois (IC à 95% : 2.87 ; 4.07) dans le groupe vorinostat, avec le risque relatif en résultant de 0.53 (IC à 95% : 0.41 ; 0.69), p<0,0001) (test du logrank bilatéral stratifié). Aux mois 6, 12, 18 et 24 suivant le début du traitement randomisé, les pourcentages de patients en vie sans progression de la maladie étaient plus élevés dans le groupe mogamulizumab (55.3%, 38.3%, 28.0% et 14.1% respectivement) que dans le groupe vorinostat (28.8%, 15.3%, 7.2% et 7.2% respectivement).
Les principaux critères secondaires étaient le taux de réponse globale (TRG), le TRG après la permutation et la durée de la réponse (DR).
La réponse globale était rapportée sous la forme d’un score composite calculé à partir des mesures dans chaque compartiment et pour être confirmée, une réponse devait être démontrée lors de deux bilans successifs.
Le tableau 2 présente une synthèse du TRG et de la DR et de la réponse par compartiment. La réponse dans les viscères n’a pas pu être évaluée en raison des données d’efficacité limitées chez les patients présentant une atteinte viscérale; le rapport bénéfice risque du mogamulizumab chez les patients présentant une atteinte viscérale est actuellement indéterminé du fait du manque de données.
Tableau 2 : Réponse pendant la période de traitement randomisé dans l’étude 0761-010 (population en intention de traiter)

Remarque : le taux de réponse globale est basé sur le score de réponse composite globale.
a : Valeur P calculée à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel avec ajustement pour le type de maladie, le stade de la maladie et la région.
IC=intervalle de confiance ; RC=réponse complète ; RP=réponse partielle.
Les données d’efficacité chez les patients ayant un niveau faible (<10%) d’expression de CCR4 dans la peau sont limitées. Dans l’étude 0761-010, 10/290 patients évaluables avaient un niveau d’expression de CCR4 <10% ; 6 d’entre eux étaient randomisés dans le groupe mogamulizumab et 4 avaient été randomisés dans le groupe vorinostat et ont ensuite permuté pour recevoir le mogamulizumab. Il n’a pas été observé de réponses confirmées chez ces 10 patients ayant un niveau faible (<10%) d’expression de CCR4.
Chez les patients présentant une maladie de stades IB/II traités par le mogamulizumab, le TRG confirmé était de 17.6% versus 8.3% chez les patients traités par le vorinostat et les taux de réponse au niveau du compartiment (sang, peau, ganglions) étaient plus élevés que chez les patients traités par le vorinostat. Globalement, la durée médiane de survie sans progression chez les patients présentant une maladie de stades IB/II traités par le mogamulizumab était de 4.7 mois versus 3.9 mois chez les patients traités par le vorinostat. Aucune conclusion concernant la durée de la réponse chez les patients atteints d’une maladie de stades IB/II ne peut être tirée en raison du nombre limité de patients ayant obtenu une réponse et de l’immaturité des données.
Le délai de réponse au niveau du compartiment chez les patients présentant une maladie stades IB/II était d’environ 3 mois, ce qui concorde avec le délai de réponse dans la population ITT totale (environ 3 mois). Si une réponse au niveau du compartiment ou une réponse globale n’est pas observée après trois mois de traitement, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
Enfants et adolescents
Swissmedic a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études pédiatriques réalisées avec ce médicament dans tous les sous groupes de la population pédiatrique dans l’indication de lymphome T cutané (LTC) (le MF et le SS sont des sous types de LTC).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) du mogamulizumab a été évaluée chez des patients adultes présentant une leucémie/un lymphome T de l’adulte (LTA) ou un LTC sur un éventail de doses allant de 0.01 à 1 mg/kg de mogamulizumab administrées en doses répétées une fois par semaine ou toutes les deux semaines et qui incluaient la dose de 1 mg/kg et le schéma posologiques recommandés (jour 1, 8, 15 et 22 pour le premier cycle de 28 jours et jours 1 et 15 pour les cycles de 28 jours suivants). L’analyse PK de population a inclus 444 patients recevant le mogamulizumab dans six études cliniques. L’exposition au mogamulizumab augmentait de façon proportionnelle à la dose sur l’éventail de doses de 0.1 à 1.0 mg/kg.
Absorption
Le mogamulizumab est administré par voie intraveineuse et est donc immédiatement et complètement biodisponible.
Distribution
Selon une analyse PK de population, la moyenne géométrique [% coefficient de variation (CV%)] du volume de distribution central (Vc) est de 3.57 litres (20.1%).
Métabolisme
La voie du métabolisme du mogamulizumab n’a pas été caractérisée. Le mogamulizumab devrait être dégradé en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques de la même façon que les IgG endogènes.
Élimination
Sur la base d’une analyse PK de population, la moyenne géométrique [% coefficient de variation (CV%)] de la clairance (Cl) est de 12.0 ml/h (83.7%) et la moyenne géométrique de la demivie d’élimination (t1/2) est de 17 jours (65.5%).
Linéarité et accumulation
Le mogamulizumab présente une PK linéaire à la dose dans l’éventail de doses de 0.01 mg/kg à 1 mg/kg. Selon une analyse PK de population, les concentrations à l’état d’équilibre de mogamulizumab sont atteintes après 12 semaines d’administrations répétées lorsque le médicament est administré selon le schéma posologique recommandé et le facteur d’accumulation est de 1.7. Dans une analyse d’un modèle de puissance, il n’a pas été mis en évidence de déviation de la linéarité.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
L’effet de l’insuffisance rénale sur la clairance du mogamulizumab a été évalué par une analyse PK de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] de 60 à 89 ml/min ; n=157), modérée (ClCr de 59 à 30 ml/min ; n=80) ou sévère (ClCr <30 ml/min ; n=2). Il n’a pas été observé de différences cliniquement importantes de la clairance du mogamulizumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère et les patients ayant une fonction rénale normale.
Troubles de la fonction hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique sur la clairance du mogamulizumab a été évalué par une analyse PK de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale [BT] ≤ à la limite supérieure de la normale [LSN] et taux d’ASAT >LSN ou BT <1 à 1.5x LSN et toute valeur de l’ASAT ; n=80) ou modérée (BT >1.5 à 3x LSN et toute valeur de l’ASAT ; n=3). Il n’a pas été observé de différences cliniquement importantes de la clairance du mogamulizumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et les patients ayant une fonction hépatique normale. Le mogamulizumab n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (BT >3x LSN et toute valeur de l’ASAT).
Autres populations particulières
Les effets de différentes covariables sur la pharmacocinétique du mogamulizumab ont été évalués dans des analyses PK de population. Les facteurs suivants n’avaient pas d’effet cliniquement important sur la clairance du mogamulizumab : âge (plage : 22 à 101 ans), sexe, groupe ethnique (autre que japonais, les données disponibles dans d’autres groupes ethniques sont limitées), insuffisance rénale, insuffisance hépatique légère ou modérée, soustype de la maladie (mycosis fongoïde (MF) ou syndrome de Sézary (SS)), niveau d’expression de CCR4 ou indice de performance ECOG, bien qu’il convienne de noter que les patients ayant un score ECOG ≥2 étaient exclus des études cliniques.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Efficacité
L’analyse expositionréponse a indiqué que l’efficacité n’était pas corrélée à l’exposition au mogamulizumab dans l’étude pivot. L’efficacité, mesurée par l’amélioration de la SSP selon l’évaluation par l’investigateur, n’était pas corrélée à l’augmentation de l’exposition au mogamulizumab.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Génotoxicité / Carcinogénicité
Il n’a pas été réalisé d’études de cancérogenèse ou de génotoxicité avec le mogamulizumab.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude de toxicité pour la reproduction et le développement effectuée chez l’animal, l’administration de mogamulizumab à des guenons cynomolgus gestantes du début de l’organogenèse jusqu’à la mise bas n’a pas montré de potentiel de létalité embryonnaire ou fœtale, de tératogénicité ou de retard de croissance fœtale. Il est connu qu’en général, les molécules IgG traversent la barrière placentaire et des concentrations de mogamulizumab dans le plasma des fœtus ont été détectées. Une activité pharmacologique du mogamulizumab a été observée chez les fœtus, mise en évidence par une diminution des lymphocytes exprimant le récepteur CCR4.
Il n’a pas été mené d’études spécifiques pour évaluer les effets potentiels sur la fertilité. Dans une étude de toxicologie en administration répétée d’une durée allant jusqu’à 26 semaines effectuée chez des singes sexuellement matures, il n’a pas été observé d’effets toxiques du mogamulizumab sur les organes reproducteurs mâles et femelles.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Le mogamulizumab ne doit pas être administré avec d’autres médicaments dans la même ligne intraveineuse.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention “EXP” sur l’emballage.
Stabilité après ouverture
POTELIGEO ne contient pas de conservateur. Après ouverture, le médicament doit être dilué et administré immédiatement (voir “Remarques concernant la manipulation”).
Après préparation de la perfusion
La stabilité physicochimique après dilution a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (25°C) en conditions de lumière ambiante.
Ces limites comprennent la durée de conservation de la solution dans la poche à perfusion pendant toute la durée de la perfusion. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas excéder 24 heures au total à une température comprise entre 2°C - 8°C, sous réserve que la dilution ait été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir “Après préparation de la perfusion”.
Remarques concernant la manipulation
Préparation
·Examiner le médicament avant l’administration pour vérifier l’absence de particules et de coloration anormale. POTELIGEO est une solution incolore limpide à légèrement opalescente. Éliminer le flacon si la solution est trouble, présente une coloration anormale ou contient des particules.
·Calculer le volume nécessaire de POTELIGEO pour préparer la solution pour perfusion pour la dose de 1 mg/kg déterminée en fonction du poids du patient (voir “Posologie/Mode d’emploi”). En utilisant une technique aseptique, prélever le volume nécessaire de POTELIGEO dans la seringue et le transférer dans une poche à perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml). Mélanger la solution diluée en retournant doucement la poche. Ne pas agiter. La concentration finale de la solution diluée doit être de 0.1 mg/ml à 3.0 mg/ml.
·Chaque flacon est à usage unique. Éliminer toute solution restant dans le flacon conformément à la réglementation locale en vigueur.
Administration
·La solution diluée est compatible avec les poches à perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyoléfine (PO).
·Ne pas mélanger ou administrer POTELIGEO en perfusion avec d’autres médicaments.
·POTELIGEO ne doit être administré que par voie intraveineuse et ne doit pas être administré par voie souscutanée, intramusculaire, en bolus ou en perfusion intraveineuse rapide.
·La solution pour perfusion doit être administrée en 60 minutes au moins en utilisant une ligne intraveineuse munie d’un filtre en ligne stérile à faible liaison aux protéines de 0.22 micron (ou équivalent).

Numéro d’autorisation

67444 (Swissmedic)

Présentation

Flacon en verre (type I) de 10 ml avec bouchon en caoutchouc, bague en aluminium et capsule de type flipoff en polypropylène contenant 5 ml de solution.
Boîte d’1 flacon [A].
Uniquement destiné à un usage à l’hôpital selon l’art. 26, al. 4 OMéd.

Titulaire de l’autorisation

Kyowa Kirin Sàrl, Genève

Mise à jour de l’information

Novembre 2024