CompositionPrincipes actifs
Bendamustini hydrochloridum ut bendamustini hydrochloridum monohydricum.
Excipients
Mannitolum.
Indications/Possibilités d'emploiLeucémie lymphoïde chronique.
Traitement de première ligne du lymphome non hodgkinien folliculaire en association avec le rituximab.
Lymphome non hodgkinien folliculaire en progression pendant ou dans les 6 mois suivant le traitement par rituximab ou un traitement comprenant du rituximab. Le traitement d'une récidive après 6 mois n'a pas fait l'objet d'études cliniques.
Posologie/Mode d'emploiPosologie usuelle
Pour perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir «Remarques particulières»). La perfusion doit être réalisée sous la supervision d'un médecin possédant les qualifications et l'expérience appropriées en matière de chimiothérapie anticancéreuse.
Leucémie lymphoïde chronique
100 mg/m² de surface corporelle de bendamustine i.v. aux jours 1 et 2, à répéter toutes les 4 semaines.
Lymphome non hodgkinien folliculaire
Association avec le rituximab
90 mg/m2 de surface corporelle de bendamustine i.v. aux jours 1 et 2 plus rituximab i.v. 375 mg/m2 le jour 1, à répéter toutes les 4 semaines.
Monothérapie
120 mg/m2 de surface corporelle de bendamustine i.v. aux jours 1 et 2, à répéter toutes les 3 semaines. Des réductions ou des reports de la dose ont été rapportés chez 68% des patients (voir «Ajustements posologiques du fait d'effets indésirable/d'interactions»).
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirable/d'interactions
Chez les patients avec antécédent de dépression médullaire, la posologie maximale de bendamustine i.v. de 70 mg/m2 de surface corporelle aux jours 1 et 2 ne doit pas être dépassée, à répéter toutes les 4 semaines.
Le traitement devrait être reporté ou interrompu si le taux de leucocytes et/ou de plaquettes chute à des valeurs respectivement ≤3'000/μl ou ≤75'000/μl. Le traitement peut être poursuivi lorsque le taux de leucocytes et de plaquettes est remonté à respectivement ≥4'000/µl et ≥100'000/µl. Le nadir leucocytaire et plaquettaire est atteint entre le 14e et le 20e jour avec une régénération survenant après 3 à 5 semaines.
De plus, une surveillance étroite de la numération formule sanguine est recommandée entre les cycles de traitement si bendamustine est administré de manière intermittente au cours du traitement et/ou en association avec d'autres agents myélosuppresseurs, afin d'adapter la dose si nécessaire.
En cas de toxicité non hématologique, les réductions de dose doivent être basées sur les plus mauvais grades CTC du cycle précédent. Pour la toxicité CTC de grade 3, la dose recommandée peut être réduite jusqu'à 50%. La limite inférieure de 50 mg/m2 doit être respectée. Pour la toxicité CTC de grade 4, l'interruption du traitement est recommandée. Si une adaptation de dose est nécessaire, la dose réduite, calculée individuellement, doit être administrée aux jours 1 et 2 du cycle de traitement respectif.
Instructions spéciales pour la posologie
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de doses n'est pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (bilirubine sérique <1,2 mg/dl). Une réduction de 30% de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine sérique 1,2-3,0 mg/dl).
Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique >3,0 mg/dl). Par conséquent, l'administration de bendamustine à ces patients est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de doses n'est pas nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine >10 ml/min (voir également «Pharmacocinétique»). L'expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée.
Patients âgés
Il n'existe aucun élément suggérant que des ajustements posologiques soient nécessaires chez les patients âgés (voir également «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de la bendamustine chez les enfants n'a pas été établies. Par conséquent, l'administration de la bendustine aux enfants et aux adolescents n'est pas recommandée.
Contre-indications·Hypersensibilité à la bendamustine et/ou au mannitol.
·Grossesse connue ou suspectée, et durant l'allaitement.
·Insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique >3,0 mg/dl).
·Ictère.
·Myélosuppression sévère et anomalie importante de la numération formule sanguine.
·Intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début du traitement.
·Infections, notamment en cas de leucopénie.
·Vaccination contre la fièvre jaune.
Mises en garde et précautionsMyélosuppression
Les patients traités par bendamustine peuvent présenter une myélosuppression. La numération formule sanguine doit être étroitement surveillée et le traitement interrompu en cas de taux de leucocytes et/ou de plaquettes respectivement ≤3'000/μl ou ≤75'000/μl, jusqu'à ce que les valeurs remontent à respectivement ≥4'000/μl ou ≥100'000/μl. Au cycle suivant, le traitement devra si nécessaire être poursuivi avec une dose réduite.
Infections
Des cas d'infections graves et fatales sont survenus au cours du traitement avec bendamustine, notamment des infections bactériennes (septicémie, pneumonie) et des infections opportunistes incluant pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), virus varicelle-zona (VZV) et cytomégalovirus (CMV). Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés après l'utilisation de la bendamustine, particulièrement en association avec le rituximab ou l'obinutuzumab. Le traitement par bendamustine peut provoquer une lymphopénie prolongée (<600/μl) et un faible taux de lymphocytes T CD4+ (lymphocytes T auxiliaires) (<200/μl) pendant au moins 7-9 mois après l'arrêt du traitement. La lymphopénie et l'appauvrissement des cellules T CD4+ sont plus prononcés lorsque la bendamustine est associée au rituximab. Les patients présentant une lymphopénie et un faible nombre de lymphocytes T CD4+ sont plus sensibles aux infections (opportunistes) après un traitement par bendamustine.
Envisager une LEMP dans le diagnostic différentiel chez les patients présentant de nouveaux signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, ou une aggravation de ces signes et symptômes. En cas de suspicion d'une LEMP, procéder à des évaluations appropriées du diagnostic et interrompre le traitement jusqu'à l'exclusion de la LEMP.
Afin de réduire les risques, les mesures suivantes sont recommandées:
·Surveillance étroite des patients pour une lymphopénie à long terme (<500/μl) et un faible taux de lymphocytes T CD4+ (lymphocytes T auxiliaires) (<200/μl).
·Surveillance étroite des symptômes respiratoires tout au long du traitement.
·Co-administration d'agents prophylactiques antimicrobiens en cas de lymphopénie (<500/μl) et faible taux de lymphocytes T CD4+ (<200/μl), ainsi que d'autres traitements de soutien avec du G-CSF et/ou de l'immunoglobuline selon les besoins.
·Conseiller aux patients de signaler rapidement tout nouveau signe d'infection, y compris la survenue de fièvre ou de symptômes respiratoires.
·L'arrêt du traitement doit être envisagé en cas de signes d'infections (opportunistes) (voir «Contre-indications»).
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation de l'hépatite B a été observée chez des patients porteurs chroniques de ce virus ayant été traités par bendamustine. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou abouti à une issue fatale. Le dépistage du VHB doit être effectué avant l'instauration du traitement par bendamustine. Des spécialistes des pathologies hépatiques et du traitement de l'hépatite B doivent être consultés avant de débuter un traitement chez les patients présentant un résultat positif au dépistage de l'hépatite B (y compris lorsque la maladie est active) et pendant le traitement si les résultats s'avèrent positifs au test du VHB. Les patients infectés par le VHB nécessitant un traitement par bendamustine doivent faire l'objet d'une surveillance étroite des symptômes d'infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement et au moins 7-9 mois après la fin du traitement (voir «Effets indésirables»).
Réactions cutanées
Des réactions cutanées telles que des éruptions cutanées, des réactions cutanées toxiques et des exanthèmes bulleux ont été rapportés lors de l'utilisation de bendamustine. Certaines réactions cutanées ont été rapportées avec l'utilisation de bendamustine en association avec d'autres agents cytotoxiques et, par conséquent, la responsabilité de bendamustine est incertaine.
Si des réactions cutanées surviennent, elles peuvent être progressives et augmenter avec la poursuite du traitement. En cas de réactions cutanées progressives, le traitement par bendamustine doit être interrompu ou arrêté. Il convient d'interrompre le traitement en cas de réactions cutanées sévères avec une relation de causalité présumée avec le traitement par bendamustine.
Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique, parfois fatals, ont été rapportés chez des patients traités par bendamustine associé à l'allopurinol ou à l'allopurinol et au rituximab.
Des cas isolés de Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) ont été signalés chez des patients traités par bendamustine en association avec le rituximab.
Cancer de la peau non-mélanome
Dans des études cliniques, une augmentation du risque de cancer de la peau non-mélanome (carcinome basocellulaire et cancer épidermoïde) a été observée chez les patients recevant des traitements contenant de la bendamustine. Il est recommandé de procéder à un examen périodique de la peau chez tous les patients, particulièrement chez ceux présentant des facteurs de risque pour le cancer de la peau.
Troubles cardiaques
La kaliémie doit être étroitement surveillée pendant le traitement par bendamustine. Lorsque la kaliémie est <3,5 mEq/l, une supplémentation en potassium doit être administrée et un ECG doit être réalisé.
Des cas fatals d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés avec le traitement par bendamustine. Les patients atteints d'une cardiopathie actuelle ou antérieure doivent être étroitement surveillés.
Syndrome de lyse tumorale
Le traitement doit être mis en œuvre avec la plus grande prudence chez les patients ayant un risque de lyse tumorale (p.ex. les patients avec une haute charge tumorale >25 × 109/l). Lors de quelques essais cliniques, un syndrome de lyse tumorale associé à la bendamustine a été rapporté au cours du traitement. Un syndrome de lyse tumorale peut survenir dans les 48 heures suivant la première dose de bendamustine; sans traitement approprié, il peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et le décès. Les mesures préventives telles que le maintien d'une hydratation adéquate et une surveillance étroite du bilan sanguin, en particulier des concentrations en potassium et en acide urique, et l'utilisation d'agents hypouricémiants (allopurinol ou rasburicase) doit être envisagée préalablement au traitement. Cependant, l'allopurinol ne doit pas être utilisé en association avec bendamustine (voir «Réactions cutanées»).
Anaphylaxie
Des réactions à la perfusion de la bendamustine ont été fréquemment observées au cours des essais cliniques. Les symptômes sont généralement légers et se manifestent par de la fièvre, des frissons, des démangeaisons et des éruptions cutanées. Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes graves sont survenues. Après le premier cycle de traitement, les patients doivent être interrogés sur la survenue de symptômes suggérant une réaction à la perfusion. Chez les patients ayant présenté des réactions liées à la perfusion, des mesures préventives incluant l'administration d'antihistaminiques, d'antipyrétiques et de corticoïdes (déxamethasone oral ou i.v.) au cours des cycles de traitement suivants, doivent être mises en œuvre afin de prévenir le risque de réactions sévères. Les patients ayant des réactions allergiques de grade III ou supérieur n'ont généralement reçu aucune autre dose.
Contraception
Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène. Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement. Les hommes ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement et ce jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci. En raison du risque d'infertilité irréversible, ils doivent éventuellement s'enquérir de la possibilité de conservation de leur sperme avant de débuter le traitement par bendamustine.
Extravasation
En cas d'extravasation, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et l'aiguille d'infusion retirée après une courte aspiration. La zone affectée doit ensuite être refroidie et le bras doit être surélevé. L'intérêt d'autres mesures de traitement comme l'utilisation de corticoïdes n'a pas été clairement établi.
Deuxièmes tumeurs primaires
Le risque de syndromes myélodysplasiques et de leucémie myéloïde aiguë est augmenté chez les patients traités par des agents alkylants (y compris le chlorhydrate de bendamustine). Une deuxième tumeur primaire peut se développer plusieurs années après la fin de la chimiothérapie.
InteractionsAucune étude d'interactions in vivo n'a été réalisée.
En cas d'association à des agents myélosuppresseurs, l'effet de bendamustine et/ou des médicaments associés sur la moelle osseuse peut être potentialisé. D'une manière générale, tout traitement diminuant l'état général du patient ou altérant la fonction médullaire osseuse est susceptible d'augmenter la toxicité de bendamustine.
L'association de bendamustine avec la ciclosporine ou le tacrolimus peut entraîner une immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Les agents cytostatiques peuvent réduire la formation d'anticorps après la vaccination avec des virus vivants et augmenter le risque d'infections potentiellement mortelles. Ce risque augmente chez les personnes déjà immunodéprimées à cause de leur maladie.
L'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP) intervient dans le métabolisme du chlorhydrate de bendamustine (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, une interaction avec les inhibiteurs du CYP1A2 tels que la fluvoxamine, la ciprofloxacine, l'aciclovir ou la cimétidine est possible.
Grossesse, AllaitementGrossesse
Il n'existe pas de données adéquates concernant l'utilisation de bendamustine chez la femme enceinte. Lors des études précliniques, le chlorhydrate de bendamustine s'est révélé embryo-fœtotoxique, tératogène et génotoxique (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. Bendamustine est contre-indiqué pendant la grossesse.
Allaitement
Le passage du chlorhydrate de bendamustine dans le lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, bendamustine est contre-indiqué pendant l'allaitement. L'allaitement doit être arrêté en cas de traitement par bendamustine.
Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machinesBendamustine a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Une ataxie, une neuropathie périphérique et une somnolence ont été rapportées pendant le traitement par bendamustine (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être avertis d'éviter les tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite et l'utilisation de machines lorsque de tels symptômes se produisent.
Effets indésirablesLa nature et la fréquence des effets indésirables ont été déterminées à partir des résultats des études cliniques de phase III ou des notifications spontanées.
Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquent: infections, incluant infection opportuniste (y compris herpès zoster, cytomégalovirus, hépatite B).
Occasionnel: pneumonie à Pneumocystis jirovecii.
Rare: septicémie.
Très rare: pneumonie atypique primaire.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Fréquent: syndrome de lyse tumorale.
Occasionnel: syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aiguë.
Fréquence inconnue: cancer de la peau non-mélanome.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: diminution du taux d'hémoglobine, leucopénie, (lymphopénie et neutropénie, grade 1 à 4 de l'OMS), thrombopénie (grade 1 à 4 de l'OMS).
Fréquent: hémorragie, anémie.
Occasionnel: pancytopénie.
Rare: insuffisance médulaire.
Très rare: hémolyse, diminution du ratio CD4/CD8.
Affections du système immunitaire
Fréquent: hypersensibilité (telle que dermatite allergique, urticaire).
Rare: réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde.
Très rare: choc anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: anorexie, hypokaliémie.
Affections psychiatriques
Fréquent: insomnie.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées.
Fréquent: vertiges.
Rare: somnolence, aphonie.
Très rare: trouble de la sensation de goût, paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, syndrome anticholinergique, troubles neurologiques, ataxie, encéphalite.
Fréquence inconnue: Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
Affections cardiaques
Fréquent: troubles cardiaques tels que palpitations, angor, arythmie.
Occasionnel: épanchement péricardique, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque.
Très rare: tachycardie.
Fréquence inconnue: fibrillation auriculaire.
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension, hypertension.
Rare: insuffisance circulatoire aiguë.
Très rare: phlébite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: troubles pulmonaires.
Très rare: fibrose pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées, vomissements.
Fréquent: diarrhée, constipation, stomatite.
Très rare: œsophagite hémorragique, hémorragie gastro-intestinale.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: augmentation des ASAT/ALAT, de la phosphatase alcaline, de la bilirubine.
Fréquence inconnue: insuffisance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: alopécie (grade 1 et 2 de l'OMS), affections cutanés.
Fréquent: urticaire, alopécie (grade 3 de l'OMS).
Rare: érythème, dermatite, prurit, éruption maculo-papuleuse/rash, hyperhidrose.
Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom (DRESS) en association avec le rituximab.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent: augmentation de la créatinine, augmentation de l'urée.
Fréquence inconnue: insuffisance rénale, diabète insipide néphrogénique (les cas signalés proviennent de l’observation post-marketing).
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: aménorrhée.
Très rare: infertilité.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: inflammation des muqueuses, fatigue, fièvre.
Fréquent: douleurs, frissons, déshydratation.
Très rare: défaillance multi-organe, nécrose après administration paravasale.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
Après une administration en bolus unique, la dose maximale tolérée (DMT) de chlorhydrate de bendamustine a été déterminée à 215 mg/m2. Les symptômes limitant la dose étaient la confusion, la léthargie, les vertiges, les affections cardiaques (y compris angor, tachyarythmie, palpitations, sentiments d'anxiété, accès de transpiration), la sécheresse buccale et les modifications du goût.
Après administration unique par perfusion de 30 minutes chez des patients atteints de tumeurs solides, la DMT a été 280 mg/m2. Dans ce cas, des événements cardiaques de grade CTC 2 sont survenus, qui ont été considérés comme limitant la dose en raison de leur pertinence clinique.
Après l'administration de plusieurs bolus aux jours 1 à 4, la DMT a été de 85 mg/m2. Après plusieurs courtes perfusions de 30 minutes aux jours 1 et 2, la DMT a été de 180 mg/m2. Dans les deux études, la myélosuppression suivie d'une récupération médullaire retardée était dose-limitante. La thrombopénie était plus prononcée que la leucopénie.
Traitement
Un antidote spécifique n'est pas disponible. Pour contrecarrer efficacement les effets indésirables d'ordre hématologique, une greffe de moelle osseuse et une transfusion (plaquettes, concentrés érythrocytaires) peuvent être réalisées. Il est également possible d'administrer des facteurs de croissance hématopoïétiques. Le chlorhydrate de bendamustine et ses métabolites sont dialysables dans une faible mesure.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01AA09
Mécanisme d'action
Le chlorhydrate de bendamustine est un agent antitumoral alkylant possédant une activité originale. L'effet cytotoxique et antinéoplasique du chlorhydrate de bendamustine est essentiellement basé sur sa capacité à former des liaisons au niveau de l'ADN simple et double brin par alkylation. Les fonctions de transcription, réplication et réparation de l'ADN sont ainsi perturbées. De plus, il a été montré que le chlorhydrate de bendamustine exerçait également une activité antimétabolique (effet purine-like).
Pharmacodynamique
L'effet antitumoral du chlorhydrate de bendamustine a été démontré dans de nombreuses études in vitro réalisées avec différentes lignées cellulaires tumorales (cancer du sein, cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules,carcinome ovarien et différents types de leucémies), et in vivo dans différents modèles expérimentaux de tumeur de la souris, du rat et d'origine humaine (mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémie et cancer du poumon à petites cellules).
Le chlorhydrate de bendamustine a montré un profil d'activité sur les lignées cellulaires tumorales humaines différent de celui des autres agents alkylants. Cet agent a démontré pas ou très peu de résistances croisées dans les lignées cellulaires tumorales humaines possédant différents mécanismes de résistance aux médicaments, au moins en partie en raison de la persistance comparativement plus longue de l'interaction avec l'ADN.
De plus, des études cliniques ont montré l'absence de résistance croisée totale de la bendamustine avec les anthracyclines, les agents alkylants ou le rituximab.
Efficacité clinique
Etude clinique dans la leucémie lymphoïde chronique
Lors d'une étude prospective ouverte, randomisée, multicentrique, 305 patients présentant une leucémie lymphoïde chronique de stade Binet B ou C requérant un traitement ont été inclus. Un traitement de première ligne par la bendamustine i.v. 100 mg/m2 aux jours 1 et 2 (B) a été comparé à un traitement à base de chlorambucil 0,8 mg/kg aux jours 1 et 15 (C). La médiane de survie sans progression a été significativement plus longue chez les patients recevant le traitement B que les patients recevant le traitement C (22 mois versus 9 mois, p <0,0001). La durée médiane de rémission a été de 19 mois avec le traitement B et de 6 mois avec le traitement C (p <0,0001). L'évaluation du profil de sécurité d'emploi pour chacun des deux traitements n'a pas montré d'effet indésirable inattendu tant dans leur type et que leur fréquence.
Etudes cliniques portant le traitement du lymphome non hodgkinien en association avec le rituximab
L'étude pivot randomisée de phase III a comparé le traitement de première ligne comprenant des cycles de 4 semaines de bendamustine i.v. 90 mg/m2 aux jours 1 et 2 en association avec rituximab i.v. 375 mg/m2 au jour 1 (traitement BR) aux cycles de 3 semaines comprenant du rituximab i.v. 375 mg/m2 au jour 1 et le régime standard CHOP (cyclophosphamide 750 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, vincristine 1,4 mg/m2 et prednisone 100 mg) chez 549 patients présentant un lymphome non hodgkinien (LNH) indolent à un stade avancé ou un lymphome du manteau. Le nombre maximal de 6 cycles a été administré à 82% des patients sous BR et à 86% des patients sous R-CHOP. Lors de l'évaluation par l'investigateur, une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie sans progression a été atteinte chez les patients sous BR par rapport à ceux sous R-CHOP (médiane 61,4 mois vs 31,3 mois, HR=0,607, p<0,0001). A l'exception de résultats comparables pour le lymphome de la zone marginale, cette différence significative de survie sans progression entre les deux groupes de traitement s'est aussi maintenue dans les sous-groupes histologiques et par classe d'âge (<65 ans et ≥65 ans). Le traitement BR a également conduit à des taux de rémission complète significativement plus élevés (43% vs 29%, p<0,0009). Lors de l'évaluation par un comité de pairs indépendant, la survie sans progression était de 30,6 vs 23,3 mois, HR=0,735 (0,50, 1,08), p=0,0420 selon les critères de l'OMS et de 33,1 vs 28,2 mois, HR=0,687 (0,45, 1,05), p=0,03 selon les critères de l'IWG.
L'évaluation intermédiaire par un comité de pairs indépendant d'une autre étude randomisée, ouverte et en groupes parallèles avec du chlorhydrate de bendamustine et du rituximab (BR) comparé à du rituximab, cyclophosphamide, vincristine et prednisone (R-CVP) ou à du rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R-CHOP) en traitement de première ligne de 336 patients présentant un LNH indolent à un stade avancé ou un lymphome du manteau a aussi mis en évidence une meilleure réponse avec la thérapie BR (rémissions complètes: 31% vs 25%; réponse globale: 96% vs 91%). La réponse dans la population avec LNH indolent était tout aussi bonne. Dépression médullaire (72% vs 43%), alopécie (35% vs 3%) ainsi que neuropathies périphériques (25% vs 3%) étaient plus fréquentes sous traitement R-CHOP/R-CVP, alors que le bras de traitement BR a donné lieu à davantage de réactions cutanées et d'hypersensibilité (16% vs 8% et 10% vs 4%).
Etudes cliniques portant sur le lymphome non hodgkinien après traitement par rituximab
Dans une étude non contrôlée, multicentrique et ouverte, 100 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent réfractaire au rituximab en monothérapie ou en association ont été traités par du chlorhydrate de bendamustine en monothérapie. Les patients avaient reçu auparavant une médiane de 3 cycles de chimiothérapie et une médiane de 2 cycles de traitement contenant du rituximab. Les patients étaient soit non répondeurs au traitement préalable par rituximab, soit la maladie avait progressé dans les 6 mois. La dose de chlorhydrate de bendamustine était de 120 mg/m2 i.v. aux jours 1 et 2 et planifiée pour au moins 6 cycles. Le taux de réponse globale, évalué par un comité de pairs indépendant, était de 75%, dont 17% de réponse complète (RC et RCu) et 58% de réponse partielle. La durée médiane de rémission était de 40 semaines.
Une autre étude non contrôlée, multicentrique et ouverte a inclus 76 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent ou transformé. Les patients étaient soit non répondeurs après 6 mois à un traitement par rituximab en monothérapie ou en association, soit avaient présenté des effets indésirables après un traitement précédent par rituximab. Les patients avaient précédemment reçu une médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou de traitement biologique ainsi qu'un nombre médian de 2 cycles de rituximab. Le taux de réponse globale était de 76%, avec une durée médiane de réponse de 5 mois (29 semaines [95% IC 22,1, 43,1]).
Une troisième étude non contrôlée, multicentrique et ouverte a inclus 69 patients présentant un lymphome non hodgkinien indolent récidivant ou réfractaire ou un lymphome à manteau et ayant reçu auparavant 1 à 7 cycles de chimiothérapie et/ou de biothérapie. 25 d'entre eux avaient été réfractaires au rituximab. Le taux de réponse globale chez tous les patients était de 91,3% et de 96,0% dans le groupe de patients réfractaires au rituximab; après un suivi de 12 mois, la survie moyenne sans progression n'était pas encore atteinte.
PharmacocinétiqueAbsorption
Aucune information disponible.
Distribution
A l'état d'équilibre, le volume de distribution a été de 15,8 à 20,5 l. Plus de 95% de la substance se lie aux protéines plasmatiques (principalement l'albumine).
Métabolisme
Le chlorhydrate de bendamustine est essentiellement métabolisé dans le foie. La voie d'élimination principale de la bendamustine est une hydrolyse en monohydroxy- et dihydroxybendamustine. La formation de Ndesméthylbendamustine et d'un métabolite oxydé implique l'isoenzyme cytochrome P450 (CYP) 1A2. L'autre voie importante du métabolisme est la conjugaison avec le glutathion.
In vitro, la bendamustine n'inhibe pas le CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ou le CYP 3A4.
Élimination
La demi-vie d'élimination terminale t½β est de 28,2 minutes. La clairance totale moyenne est de 639,4 ml/min.
Environ 20% de la dose administrée a été retrouvée dans les urines de 24 heures, la moitié sous forme de substance mère active.
Dans la bile, les métabolites principalement éliminés sont des métabolites polaires (0,1% de la substance mère active).
Le traitement combiné comprenant du chlorhydrate de bendamustine i.v. 90 mg/m2 ou 120 mg/m2 aux jours 1 et 2 et du rituximab i.v. 375 mg/m2 au jour 1 n'indique pas d'influence du rituximab sur la pharmacocinétique de la bendamustine et la bendamustine inchangée a été rapidement éliminée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Le comportement pharmacocinétique n'était pas modifié chez les patients présentant une tumeur/des métastases infiltrant 30–70% du foie et une fonction hépatique normale ou une insuffisance hépatique légère à modérée (bilirubine sérique <3,0 mg/dl). Les patients ayant une insuffisance hépatique de stade Child-Pugh B/C n'ont pas été examinés.
Troubles de la fonction rénale
Aucune différence significative sur Cmax, tmax, AUC, t½β, volume de distribution et élimination n'a été observée entre les patients ayant une clairance de la créatinine >10 ml/min, y compris ceux nécessitant une dialyse, et ceux ayant des fonctions hépatique et rénale normales.
Patients âgés
Des sujets âgés jusqu'à 84 ans ont été inclus dans des études pharmacocinétiques. Le grand âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la bendamustine.
Données précliniquesDes effets indésirables qui n'ont pas été observés lors des études cliniques, mais survenus chez des animaux lors d'une exposition au produit à un niveau équivalent à celui utilisé dans les études cliniques, et pouvant potentiellement avoir un impact lors de son utilisation en clinique sont décrits ciaprès:
L'examen histologique chez des chiens a montré de façon visible à l'examen macroscopique une hyperhémie des muqueuses et des hémorragies au niveau de l'intestin. Des examens microscopiques ont mis en évidence des modifications importantes au niveau du tissu lymphatique témoignant d'une immunosuppression, des modifications tubulaires au niveau des reins et des testicules, de même qu'une atrophie et des nécroses au niveau de l'épithélium de la prostate.
Les études animales ont montré que la bendamustine était embryotoxique et tératogène.
La bendamustine induit des aberrations chromosomiques et elle est mutagène à la fois in vivo et in vitro. Des études à long terme réalisées chez la souris femelle ont montré que la bendamustine est carcinogène.
Lors d'un essai in vitro sur des cellules HEK, 200 µM de bendamustine ont inhibé à raison de 65% le courant potassique à travers des canaux exprimant le gène hERG de manière stable. Toutefois, les études précliniques n'ont fait apparaître aucun autre indice de risque cardiovasculaire (allongements de l'espace QT).
Remarques particulièresIncompatibilités
Bendamustin Accord ne doit pas être mélangé avec d'autres substances (glucose notamment) dans une même perfusion. L'eau pour préparations injectables est le seul solvant possible pour le lyophilisat; la solution peut ensuite être diluée avec une solution isotonique de NaCl.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Concentré reconstitué dans le flacon
Après reconstitution, le concentré doit être immédiatement utilisé.
Solution diluée pour perfusion
La préparation ne contient pas de conservateur. Après mélange avec de l'eau pour préparations injectables et une solution isotonique de chlorure de sodium, la stabilité physico-chimique «in use» de la solution pour perfusion a été démontrée pendant 3,5 heures à 25 °C/60% d'humidité relative et pendant 2 jours lorsqu'elle est conservée au réfrigérateur(2-8 °C) dans des poches en polyéthylène. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-30°C) et à l'abri de la lumière.
Tenir hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Remarque concernant les cytostatiques: les instructions relatives aux cytostatiques doivent être respectées lors de la préparation et de la manipulation de bendamustine.
Pour la préparation de la solution prête à l'emploi, le contenu du flacon Bendamustin Accord est dissous dans de l'eau pour préparations injectables, puis dilué dans une solution isotonique de NaCl. Des conditions de travail aseptiques sont exigées.
1. Reconstitution
Dissoudre le contenu du flacon de Bendamustin Accord contenant 25 mg de chlorhydrate de bendamustine dans 10 ml d'eau pour préparations injectables en mélangeant par agitation.
Dissoudre le contenu du flacon de Bendamustin Accord contenant 100 mg de chlorhydrate de bendamustine dans 40 ml d'eau pour préparations injectables en mélangeant par agitation.
La solution résultante est limpide et incolore et contient 2,5 mg/ml de chlorhydrate de bendamustine.
2. Dilution
Après obtention d'une solution limpide est obtenue, généralement après 5 à 10 min, diluer immédiatement la totalité de la dose de bendamustine avec une solution de NaCl à 0,9% jusqu'à un volume final d'environ 250-500 ml.
Bendamustine ne doit être dilué qu'avec une solution isotonique de NaCl et aucune autre solution de base pour perfusion ou autre solution injectable.
3. Administration
Bendamustine doit être administré en perfusion courte de 30 à 60 min par voie intraveineuse. La perfusion doit être réalisée sous la supervision d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation de la chimiothérapie.
Numéro d'autorisation67461 (Swissmedic).
PrésentationFlacon à 25 mg: 1, 5 [A]
Flacon à 100 mg: 1, 5 [A]
Titulaire de l'autorisationAccord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.
Mise à jour de l'informationJuillet 2022.
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